青科沙龙189期 | Vita-靶向PNPT1-mtRNA轴有效激活抗肿瘤免疫并克服治疗耐药性

在肿瘤治疗领域，传统化疗虽可直接杀伤肿瘤细胞，但常常诱发耐药性，最终导致治疗失败。以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗仅对部分患者有效，多数患者因肿瘤免疫逃逸而难以获益。cGAS-STING通路作为靶向天然免疫的重要方向，曾被视为潜力巨大的治疗策略，然而受限于肿瘤组织中该通路激活不足等因素，其临床转化进程仍面临显著阻碍。

针对上述临床困境，2026年1月26日，武汉大学蓝柯教授团队在《Vita》上发表题为 “PNPT1-mtRNA axis mediates chemotherapy-induced immune signaling and can be targeted to overcome therapeutic resistance” 的研究论文，系统揭示了线粒体RNA（mtRNA） 作为关键“危险信号”在激活天然免疫与抗肿瘤免疫应答中的作用，并鉴定出 PNPT1 为该通路的核心调控因子。基于此，研究提出了一种新的联合治疗策略，为逆转肿瘤耐药、增强免疫治疗效果提供了新思路。

文章研究机制图

mtRNA：被忽视的“免疫警报器”

线粒体除了作为“能量工厂”，其基因组转录产生的mtRNA也被认为主要与代谢调控相关。本研究首次系统阐明，mtRNA是一类长期被忽视的重要天然免疫激活信号。在化疗等治疗压力下，肿瘤细胞释放具有免疫原性的双链mtRNA，通过激活细胞内RNA感受器，经由 MAVS 信号通路启动天然免疫反应。与STING通路相比，MAVS在多种肿瘤组织中表达更为广泛且稳定，使得 mtRNA-MAVS轴 能有效激活天然免疫，并进一步驱动效应T细胞的活化与扩增，实现跨瘤种的广谱免疫增强。

PNPT1：肿瘤免疫逃逸与耐药的关键枢纽

既然mtRNA具有强大免疫激活潜力，肿瘤为何仍能逃避免疫攻击？研究通过系统比较肿瘤与正常组织表达谱，锁定 PNPT1 为核心抑制因子。PNPT1作为一种3’-5’外切核酸酶，在多种肿瘤中异常高表达，可特异性降解免疫原性mtRNA，从而阻断mtRNA-MAVS通路的激活，抑制天然免疫应答，促进肿瘤免疫逃逸与治疗耐药。临床数据分析显示，PNPT1高表达与肿瘤进展加速及不良预后显著相关。

功能实验证实，敲除PNPT1可显著增加mtRNA积累，持续激活MAVS通路，增强肿瘤微环境免疫浸润，不仅能诱导强烈的抗肿瘤免疫，还可有效逆转实体瘤对化疗及免疫治疗的耐药性，确立了PNPT1作为潜在治疗靶点的重要性。

联合治疗策略：兼具免疫激活与直接杀伤的转化方案

基于 PNPT1-mtRNA 轴的调控机制，研究进一步探索了临床转化路径，提出“PNPT1 抑制剂 + BH3 模拟物”的联合治疗策略。BH3 模拟物是一类靶向 Bcl-2 家族蛋白的小分子药物，可诱导线粒体凋亡，但目前应用范围有限。研究发现，采用 FDA 已批准的 PNPT1 抑制剂阻断 mtRNA 降解，联合 BH3 模拟物治疗，可产生显著协同效应：一方面解除对 mtRNA-MAVS 通路的抑制，强化天然免疫激活；另一方面通过破坏线粒体膜完整性，进一步促进 mt-dsRNA 释放，并直接诱导肿瘤细胞凋亡，实现“免疫激活 + 直接杀伤”的双重抗肿瘤效果。

值得注意的是，该联合方案在多种小鼠实体瘤模型中表现出显著疗效，且未观察到明显全身毒性。迄今尚无直接靶向 mtRNA-MAVS 通路的治疗策略报道，该研究填补了这一空白，尤其为 STING 通路激活受限或对现有疗法耐药的肿瘤提供了新的治疗选择。

综上所述，该研究系统阐明了PNPT1-mtRNA 轴在肿瘤免疫调控中的核心作用，不仅揭示了 mtRNA 作为新型天然免疫信号的功能，解析了 PNPT1 介导肿瘤免疫抑制与耐药的分子机制，还据此提出了可行的联合治疗策略，为提升肿瘤免疫治疗效果和突破耐药瓶颈提供了新的方向。

原文链接：https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0005