青科沙龙188期 | Cell：Sympathetic - Epithelial Crosstalk regulate CD8⁺ TRM Cell in the Skin

皮肤如同机体的前线防御屏障：上皮细胞构成物理壁垒，免疫细胞负责持续巡逻。其中，CD8⁺ 组织驻留记忆 T 细胞（tissue-resident memory T cells，TRM）长期定植于上皮组织，是维持局部免疫监视的核心力量，能够在感染或肿瘤发生的早期迅速感知异常并启动免疫反应。然而，在精神压力、机体状态或外界环境改变时，皮肤免疫监视强度会发生显著波动，其背后的调控机制长期未明。

2026 年 1 月 29 日，西湖大学生命科学学院张兵团队联合医学院周挺团队在 Cell 发表题为 Sympathetic–Epithelial Crosstalk Governs Tissue-Resident Memory T Cell Immunosurveillance in the Skin 的研究。该研究揭示，交感神经能够以动态、可逆的方式调控皮肤 CD8⁺ TRM 的丰度，从而设定局部免疫监视的“基准强度”。这一调控并非通过交感神经直接作用于 TRM，而是经由上皮细胞作为中介，通过调节关键趋化因子的表达，精准控制 TRM 的募集与维持。在小鼠黑色素瘤模型中，这一“神经–上皮–免疫”调控轴决定了肿瘤早期进展差异；类似现象在鼻黏膜与气道上皮中亦被观察到，提示该机制可能具有跨屏障组织的普适性。

文章研究机制图

研究首先发现，在局部皮肤中削弱交感神经支配或抑制神经活动，可显著增加 TRM 的数量；而当神经信号恢复后，TRM 水平又回落至基线。这一高度可逆的过程表明，交感神经如同一个可调节的“旋钮”，根据不同生理状态动态设定组织免疫监视的强弱。

进一步机制分析显示，上皮细胞是该调控通路的核心信号中转站。交感神经末梢与皮肤上皮细胞形成类突触结构，并释放去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）。单细胞转录组分析发现，皮肤中主要表达肾上腺素能受体 β2 型（ADRB2）的细胞群为上皮细胞。遗传学实验进一步证实，仅在上皮细胞中特异性敲除 Adrb2，便可完全模拟交感神经抑制所导致的 TRM 扩增效应；而在 T 细胞或其他间质细胞中敲除 Adrb2 并不会产生相同结果。这些证据共同确立了“交感神经 → 上皮细胞 → TRM”的间接调控轴。

在下游机制中，研究锁定上皮来源的趋化因子 CXCL16 为关键执行因子。TRM 数量的增加并非源于局部增殖，而是由于更多循环 T 细胞被招募至皮肤并分化为 TRM 。当交感神经信号减弱时，上皮细胞中 CXCL16 表达显著上调，从而选择性招募 CXCR6⁺ 效应 T 细胞进入皮肤；这些细胞随后获得 TRM 表型并稳定驻留。无论是敲除上皮细胞 CXCL16，还是敲除 T 细胞中的 CXCR6，均可有效阻断交感神经抑制所诱导的 TRM 扩增，明确了 NE–ADRB2–CXCL16–CXCR6 这一完整调控通路。

这一机制在疾病情境中具有直接功能意义。在皮肤黑色素瘤早期模型中，抑制交感神经信号可显著提高肿瘤微环境中 TRM 的丰度，增强肿瘤控制能力并改善长期无瘤生存，提示靶向“神经–上皮”轴有望成为增强局部抗肿瘤免疫监视的潜在策略。

研究同时为“压力影响免疫”的经典现象提供了清晰的细胞与分子解释。当交感神经持续兴奋时，上皮趋化因子表达被抑制，T 细胞募集受限，TRM 数量下降；在小鼠压力模型中，这一变化伴随肿瘤进展加速。而阻断交感神经信号可部分恢复 TRM 水平并重建免疫防线，揭示了精神压力通过神经–上皮–免疫通路削弱组织免疫监视的机制基础。

总体而言，该研究提出了一种新的神经–免疫调控范式：神经系统通过与上皮组织形成稳定的组织结构单元，精确调控组织驻留免疫哨兵的数量与空间布局，从而动态塑造局部免疫监视强度。这一发现不仅为理解压力、神经活动与组织免疫之间的关系提供了关键线索，也为优化疫苗诱导的局部免疫记忆，以及干预 TRM 相关的炎症性和自身免疫性皮肤疾病，提供了新的理论基础与潜在靶点。

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