青科沙龙185期 | Cell-2型糖尿病中hIAPP纤维的组装机制及药物开发前景

2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）在全球影响着近 10% 的人口，其中胰岛内淀粉样沉积是其重要病理特征之一。人胰岛淀粉样肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP）是构成此类淀粉样沉积的主要成分，已被广泛认为在 T2D 的发生发展中起关键作用，因此也成为极具潜力的诊断和治疗靶点。然而，由于从患者胰腺中获取样本极为困难，来源于 T2D 患者的 hIAPP 纤维结构长期未能得到解析，严重制约了基于 hIAPP 的药物研发进展。

2026年1月2日，上海交通大学Bio-X研究院曹骎课题组联合附属新华医院张飞团队，在《Cell》期刊上发表题为“Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes”的研究论文，首次报道了直接来源于2型糖尿病（T2D）患者胰腺组织的人胰岛淀粉样肽（hIAPP）纤维的冷冻电镜原子结构。该研究揭示了一种独特的Ω形折叠构象以及其中潜在的配体结合位点，为深入理解T2D的分子病理机制及开发新的诊断治疗方法提供了关键结构基础。

为克服临床样本获取的难题，研究团队筛选了需接受胰腺手术（如胰腺肿瘤切除）且同时患有T2D的患者，从其捐献的切除组织癌旁正常区域中提取hIAPP纤维。通过对提取流程进行系统优化，研究人员成功从4名患者的胰腺组织中获得了hIAPP纤维，并进一步解析了其中3例的高分辨率冷冻电镜结构。

2型糖尿病患者胰腺纤维蛋白提取

结构分析显示，患者胰腺中的 hIAPP 纤维呈现出一种此前未报道的 Ω 形折叠模式。该纤维由两个对称排列的原纤维构成，涵盖 hIAPP 第 2–37 位氨基酸残基，整体形成由“头区—颈区—尾区”组成的高度稳定构架。在纤维内部，研究团队观察到 6 处无法由 hIAPP 氨基酸侧链解释的额外密度，推测其对应内源性配体的结合位点。其中，位于头区中央腔体内的结合位点被多种疏水残基包围，可能结合脂类等疏水分子，并在维持纤维稳定构象中发挥关键作用。值得注意的是，该结合位点在体外重组形成的 hIAPP 纤维中并不存在，提示病理微环境中的配体结合可能对纤维最终构象具有决定性影响。

这些配体结合位点为靶向 hIAPP 纤维的药物和分子探针设计提供了重要结构依据。例如，位于原纤维界面的第 6 号配体结合位点与阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）tau 蛋白纤维中 EGCG（茶多酚类小分子，可在体外促进纤维解聚）的结合槽高度相似，提示 EGCG 及其衍生物可能同样具备靶向并解聚 hIAPP 纤维的潜力。

T2D 与 AD 在临床上存在一定的流行病学相关性，其潜在分子基础之一被认为是 T2D 中的 hIAPP 纤维与 AD 中的 Aβ 纤维在结构上的相似性，从而可能发生相互“接种”。研究团队将本研究解析的患者源 hIAPP 纤维结构与 AD 患者脑组织中 Aβ 纤维的已知结构进行对比，发现二者在部分关键结构区域确实具有显著相似性。这一发现不仅为两种疾病之间的分子关联提供了直接结构证据，也为探索 T2D 与 AD 的“共病、共诊、共治”策略奠定了理论基础，例如尝试将部分 AD 相关诊疗手段拓展应用于 T2D。

文章研究机制图

综上所述，该研究首次在近原子分辨率水平揭示了来源于 T2D 患者胰腺的 hIAPP 病理纤维的独特结构特征，明确了其与体外形成纤维在构象和配体结合上的显著差异，并提出内源性配体结合可能在病理纤维的形成与稳定中发挥关键作用。这些发现不仅深化了对 T2D 分子发病机制的理解，也为开发靶向 hIAPP 纤维的诊断工具和治疗策略提供了坚实而直接的结构基础。