青科沙龙第183期 | bioRxiv-Can AI Discover How to Slow Aging?

在追求健康与长寿的道路上，科学家始终致力于探寻能够有效延缓衰老的干预策略。然而，传统的衰老研究多采用假设驱动的实验模式，不仅整体研究效率有限，也往往难以从海量数据中发掘出隐藏的关键线索。过去几十年里，公开的分子生物学研究已积累了大量样本，系统测试了包括遗传扰动、药物处理和环境因素在内的多种干预方式。然而，这些数据却很少被系统地用于评估其对衰老过程的实际影响。随着“衰老时钟”——一种能够基于分子组学数据评估生物学年龄并预测健康结局的算法工具——的出现，全面挖掘这一长期被忽视的数据宝库终于成为可能。

近日，应可钧博士（第一作者兼共同通讯作者）在 《bioRxiv》发表题为“Autonomous AI Agents Discover Aging Interventions from Millions of Molecular Profiles”的研究论文。该研究提出并实现了一种全新范式：利用自主运行的AI智能体系统，系统性重分析数百万份分子组学数据，从中发现能调控衰老进程的潜在干预措施。团队开发了名为 ClockBase Agent 的AI智能体平台。该平台集成40余种衰老时钟模型，通过多智能体协同，对数百万份人类及小鼠的DNA甲基化与转录组数据进行了自动化挖掘分析，得以揭示原始研究中未被关注的年龄调控效应。最终，系统成功筛选出500多种能显著降低生物学年龄的潜在干预手段。进一步的实验验证表明，其中筛选出的抗衰老化合物Ouabain，在老年小鼠模型中能够有效延缓衰弱进程、减轻神经炎症并改善心脏功能。

衰老研究的困境与转机
衰老是多种慢性疾病及死亡的主要风险因素，然而，能系统性延缓衰老的有效干预手段仍极为有限。尽管以GEO为代表的公共数据库已积累了数百万分子样本，但这些数据的设计初衷多聚焦于特定疾病或药物反应，致使海量潜在的衰老相关信息长期“沉睡”于数据之中。与此同时，机器学习催生了“衰老时钟”的快速发展，使得研究者能够从DNA甲基化、基因表达等分子特征中推断生物学年龄及其变化速率。然而，此类工具此前多限于小规模研究，尚未在全球数据层面实现系统性应用。ClockBase Agent 正是为填补这一关键空白而生。研究团队整合了超过200万个人类与小鼠样本，涵盖DNA甲基化与RNA-seq数据，并运用40余种衰老时钟模型，构建了迄今最全面的生物学年龄图谱，为系统性、规模化挖掘衰老调控因子奠定了基石。

AI 智能体如何“自主科研”

ClockBase Agent 的核心是一套多智能体协同系统，其工作方式高度模拟专业生物信息学研究流程。系统中的：

Coding Agent 负责自动编写和运行分析代码，根据实验设计和样本规模选择合适的统计模型；

Reviewer Agent 从生物学合理性、实验质量和创新性等多个维度对干预措施进行综合评分，优先筛选最具潜力的候选方案；

Report Agent 则将分析结果与既有衰老生物学文献相结合，提供机制解释并生成结构清晰、可读性高的研究报告。

通过这一体系，ClockBase Agent 共分析了 43,602 组干预–对照比较，涵盖遗传扰动、药物处理、环境暴露和疾病模型等多种情境。结果显示，5,756 组干预（13.2%）具有显著的年龄调节效应，其中 500 多种能够显著降低生物学年龄，包括 Ouabain、KMO 抑制剂、非诺贝特以及 NF1 基因敲除等。

从数据中提炼出的衰老规律

大规模分析还揭示了多项重要规律：

疾病状态普遍加速衰老：约 24.3% 的疾病模型显示出显著的促衰老效应；

遗传干预的策略差异：基因功能缺失（如敲除）比功能增强（如过表达）更可能延缓衰老，其抗衰老比例高出 1.85 倍；

药物的“双刃剑效应”：在 FDA 已批准的药物中，78 种表现出抗衰老效应，但有更多药物（136 种）显示出促衰老趋势，提示潜在的长期风险。

这些结果不仅在衰老相关通路层面高度富集，也与 GenAge、DrugAge 等独立数据库高度一致，验证了方法的可靠性。

实验验证：Ouabain 的抗衰老潜力

为验证AI预测的可靠性，团队选择植物源性强心苷化合物 Ouabain 开展体内实验。该化合物传统用于增强心肌收缩，其抗衰老作用此前罕有研究。在26月龄老年小鼠中，间歇性给予Ouabain三个月后，小鼠的衰弱指数显著降低，心脏功能改善，海马区小胶质细胞形态更趋健康。分子层面分析进一步显示，Ouabain可降低转录组年龄（tAge），并上调与神经再生相关的 Nrep 基因。多组织时钟分析表明，其抗衰老机制涉及炎症调控、氧化磷酸化、脂质代谢、Nrf2与干扰素信号通路等多个层面。

意义与展望

ClockBase Agent 标志着衰老研究从 “假设驱动” 向 “数据驱动” 范式的重要转变。该平台不仅验证了已知长寿干预手段，更能从既有数据中自主发现全新候选方案。目前，系统已向学界开放，为全球研究者提供查询与分析工具，有望加速长寿医学的研发进程。

整体而言，本研究彰显了 AI 与人类研究者协同 的巨大潜力。随着数据规模持续扩展，自主AI智能体有望成为衰老研究的核心基础设施之一，助力人类更高效地探索延缓衰老、延展健康寿命的科学路径。