青科沙龙第182期 | Nature子刊-颗粒细胞甲羟戊酸代谢调控卵母细胞质量

随着年龄的增长，女性的生育能力会逐渐下降，这已成为影响女性生殖健康的重要社会与医学问题。在这一过程中，卵母细胞质量的显著衰退是导致生育力降低的关键原因之一。然而，尽管卵巢衰老的临床需求日益迫切，目前临床上仍缺乏能够有效改善高龄女性卵母细胞质量的安全、针对性干预手段。

2025年8月26日，来自南京大学医学院附属鼓楼医院的丁利军研究员、孙海翔教授与北京生命科学研究所的苏俊教授作为共同通讯作者，在《Nature Aging》（影响因子19.4）在线发表了题为“Mevalonate metabolites boost aged oocyte quality through prenylation of small GTPases”的突破性研究成果。该研究系统揭示了甲羟戊酸（mevalonate, MVA）代谢通路在卵母细胞衰老中的关键作用，并提出了通过代谢干预改善卵母细胞质量的新策略。

研究发现，与年轻小鼠相比，老年小鼠的卵丘–卵母细胞复合物中，处于减数分裂中期Ⅰ的卵母细胞表现出皮质区F-肌动蛋白网络的显著减少，同时其MVA通路相关代谢物——包括MVA本身、法尼基焦磷酸（FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）水平均明显下降。这一关联提示MVA代谢紊乱可能与卵母细胞骨架结构与功能衰退密切相关。进一步的功能实验证实，外源性补充MVA可有效恢复老年卵母细胞中FPP的水平，并显著促进皮质F-肌动蛋白的重建，从而明显提升衰老卵母细胞的整体质量，降低其发生染色体非整倍体的风险。

在机制层面，研究团队进行了深入探索。他们发现，补充的MVA主要被卵母细胞周围的颗粒细胞摄取并用于合成FPP，随后FPP被主动转运至衰老的卵母细胞内。进入卵母细胞后，FPP作为重要的异戊二烯供体，增强了包括CDC42和RAC1在内的小GTP酶的异戊二烯化修饰。这种翻译后修饰如同“分子开关”的精准锚定，促使CDC42–N-WASP–Arp2/3和RAC1–WAVE2–Arp2/3这两大调控肌动蛋白聚合的核心复合物向细胞膜定位，进而高效驱动皮质区F-肌动蛋白网络的重新组装与稳定，为染色体精确分离提供了必要的细胞骨架支持。

尤为引人注目的是，该研究还从传统中药淫羊藿（Epimedium brevicornu Maxim）中鉴定出一种天然活性化合物——8-异戊烯基黄酮。该化合物自带异戊烯基侧链，能够模拟并增强FPP的功能，有效提升卵母细胞中小GTP酶的异戊二烯化水平，改善皮质F-肌动蛋白结构，最终在老年雌性小鼠模型中成功改善了卵母细胞质量，并带来了更优的生殖结局。

综上所述，这项研究首次系统阐明了MVA代谢物通过调控小GTP酶异戊二烯化修饰来维持卵母细胞骨架与染色体稳定的全新机制。它不仅为理解生殖衰老的代谢基础提供了重要理论突破，更重要的是，提出了两种具有转化潜力的干预策略：直接补充MVA代谢物或使用富含异戊烯基的天然化合物（如8-异戊烯基黄酮）。这为开发能够改善高龄女性卵母细胞质量、提升其生育潜能的临床干预手段，开辟了崭新的药物靶点与治疗思路，展现了从基础科学发现到潜在临床应用的广阔前景。