青科沙龙第180期 | Nat Neurosci-脊髓Tau病理诱导阿尔茨海默病的触觉和认知障碍

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，全球患者已超过5000万人，并在快速老龄化的背景下持续增加。尽管过去数十年间药物研发投入巨大，但目前已获批的药物仅能在一定程度上延缓早期病程，真正有效的干预手段仍然有限。因此，把握早期诊断这一关键窗口期显得尤为重要。

然而，临床实践中的主要挑战在于AD的早期诊断普遍滞后。该病的隐匿性病程可长达10至20年，当患者出现明显认知障碍时，脑内往往已发生大量神经元损失，此时已悄然错过最佳干预时机。传统诊断手段，如神经心理评估（例如简易精神状态检查）、神经影像学检查（如PET-CT）及脑脊液检测等，在敏感性、可及性或成本方面均存在局限。因此，寻找更灵敏、易推广、可用于早期识别的新型诊断标志物和干预靶点，已成为当前AD研究的核心任务。

2025年11月18日，华中科技大学同济医学院基础医学院朱铃强、刘丹与鲁友明教授团队在《Nature Neuroscience》发表题为“Spinal cord Tau pathology induces tactile deficits and cognitive impairment in Alzheimer’s disease via dysregulation of CCK neurons”的研究成果。该工作首次揭示，在AD早期，脊髓中异常高磷酸化的Tau蛋白通过激活转录因子c-Maf，抑制CCK神经元活性，从而引发触觉功能缺陷和认知能力下降。这一发现为将“触觉检测”作为AD早期、非侵入性预测指标提供了重要理论依据。

研究团队通过人群队列研究与多种AD动物模型进行双向验证，明确了脊髓CCK神经元为Tau病理的高度易感靶点。结合单细胞核RNA测序与pySCENIC转录调控分析，进一步筛选并确认c-Maf是调控CCK神经元功能的关键转录因子，为AD早期触觉障碍提供了可干预的分子靶点。

在临床验证部分，团队对216例受试者（包括健康对照、轻度认知障碍及AD患者）进行了系统性触觉功能评估，并联合多种AD小鼠模型（如3×Tg、P301L、PS19、APP/PS1）开展实验。结果显示：
1）AD及其前驱期存在特异性触觉功能缺陷；
2）触觉损害程度与脊髓Tau病理呈正相关，与认知评分呈负相关；
3）触觉检测具备作为更早期、可推广筛查手段的潜力。

在机制解析层面，研究运用snRNA-seq、免疫荧光、膜片钳、电生理、qPCR、荧光素酶报告实验及病毒介导的神经元操作等多种技术，明确以下机制：
1）脊髓CCK神经元功能失活是触觉障碍的直接原因；
2）c-Maf是驱动该调控过程的核心转录因子。

该研究从临床表现到分子机制，系统阐明了AD早期触觉缺陷的病理来源，不仅为发展非侵入、可规模化的早期诊断方法提供了新方向，也为未来围绕脊髓Tau病理的“外周干预策略”奠定了理论基础。

综上所述，该研究从“皮肤–脊髓感觉输入”这一全新视角构建了解释 AD 早期感觉障碍的机制模型，突破了 AD 研究长期聚焦大脑的传统框架。研究不仅阐明了脊髓 CCK 神经元的 Tau 病理是诱发触觉障碍和认知受损的关键环节，还确立其为 AD 病理的“易感节点”。这一发现将触觉障碍这一非记忆性前驱症状纳入 AD 早期病程体系，为理解非脑源性的 Tau 病理功能提供关键证据，同时提示：外周触觉功能检测有望成为一种无创、可量化、可广泛应用的 AD 早期预测工具。

文章研究机制图