青科沙龙第178期 | Cell-SARM1感受异常核酸促进细胞NAD+降解和细胞死亡

生命体通过对DNA的感知，构建起识别“非我”或“异常自我”的核心防御机制。这一机制贯穿不同进化阶段：从原核生物中以CRISPR为代表的DNA识别系统，到哺乳动物中更为复杂的细胞内DNA感知通路，如cGAS–STING信号途径。

在哺乳动物中，DNA可依据其所在细胞环境触发从细胞因子产生到细胞死亡等多种免疫反应，提示机体内存在多样化的DNA感知机制。然而，这些机制尚未被完全阐明，从而制约了针对性治疗策略的开发。例如，多种化疗药物以DNA为靶点，通过诱导异常DNA结构激活免疫反应以清除癌细胞。与此同时，约30%–68%的癌症幸存者会出现化疗相关性神经病变（CIN），凸显出深入解析其分子机制的迫切需求。

2025年10月24日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院宋成丽团队在《Cell》上发表题为“SARM1 senses dsDNA to promote NAD⁺ degradation and cell death”的研究论文，首次揭示SARM1作为一种新型DNA免疫感受器，能够在感知DNA后被激活，降解NAD⁺并诱导细胞死亡。这一发现不仅为理解天然免疫识别机制提供了新视角，也为肿瘤及其他相关疾病的综合防治带来了潜在新靶点。

研究显示，DNA能够以序列非依赖方式结合SARM1的TIR结构域，并激活其NAD⁺水解活性。由于DNA可来源于感染、DNA损伤、放疗、化疗及衰老等多种生理与病理过程，这一机制提示SARM1可能在多种疾病中广泛参与。TIR结构域在进化上高度保守，也进一步暗示了可能存在一个跨物种的DNA感受器家族。

结构研究表明，SARM1–DNA复合体由两条小间距双链DNA构成。免疫系统需在识别异常DNA与耐受自身DNA之间维持精细平衡。由于SARM1的激活不依赖DNA序列，其识别机制可能依赖于其他结构特征。病毒DNA通常具有高度压缩的构象，小间距正是其普遍属性。值得注意的是，cGAS也以类似方式结合两个小间距DNA分子，且该团队此前已揭示小间距对cGAS激活的关键作用，这提示小间距DNA可能构成胞内感受器识别异常DNA的共同结构基础。

综上所述，该研究首次阐明SARM1能够直接感知病毒DNA，通过降解NAD⁺诱导细胞死亡，从而参与抗病毒免疫防御。与此同时，化疗所产生的异常DNA同样可激活SARM1，引起神经细胞死亡并导致化疗诱导的神经病变（CIN）。而敲除SARM1则可有效阻断CIN发生。鉴于此类疾病的高负担性，SARM1有望成为改善肿瘤及其相关并发症综合防治策略的重要新靶点。

文章研究机制图