青科沙龙第177期 | Nature Immunology-解码Foxp3：调节性T细胞特性的分子机制

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了外周免疫耐受机制的发现者。该机制对于维持机体免疫稳态至关重要，能有效防止免疫系统对自身组织产生异常攻击。其核心突破可追溯至2003年对转录调控因子 Foxp3（Forkhead box P3） 的关键研究，该研究揭示 Foxp3 在调节性T细胞（Regulatory T cell, Treg）的发育与功能中发挥决定性作用。后续研究表明，Foxp3 的功能缺失会导致 Treg 数量或功能缺陷，进而在 Scurfy 小鼠和 IPEX 患者中诱发严重的自身免疫反应。这些成果为理解外周免疫耐受机制及 Treg 生物学奠定了重要基础。然而，Foxp3 在不同组织环境及发育阶段中对 Treg 的动态调控机制仍有待深入阐明，这一关键科学问题已成为通过靶向调控 Treg 来治疗自身免疫性疾病与肿瘤的重要瓶颈。

2025年10月8日，美国斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）Alexander Rudensky 博士团队与耶鲁大学胡玮博士团队在《Nature Immunology》上联合发表题为“Temporal and context-dependent requirements for the transcription factor Foxp3 expression in regulatory T cells”的研究论文，对上述关键科学问题展开了系统性解析。

研究团队构建了一种可诱导FOXP3蛋白降解的小鼠模型，用以探究FOXP3短暂缺失对Treg功能的影响。该模型基于植物来源的AID（auxin-inducible degron）系统，通过将降解标签AID与FOXP3融合，并在E3连接酶TIR1与底物5-ph-IAA（5-phenyl indole acetic acid）的共同作用下，实现了对FOXP3在体内快速、可逆且时间可控的降解。

令人意外的是，在成年小鼠中诱导FOXP3降解几乎未引发明显自身免疫反应，这与完全清除Treg群体所导致的强烈免疫激活形成鲜明对比。即便持续降解FOXP3长达28天，小鼠仅表现出轻微的免疫系统激活。研究进一步表明，在稳态条件下，成熟Treg的维持并不依赖FOXP3的持续存在。研究者推测，FOXP3所调控的转录网络一旦建立，即可自我维持，形成稳定的Treg特异性基因表达体系，即使FOXP3缺失后仍能保持相对稳定的转录状态。转录组与表观遗传组学分析显示，FOXP3降解后基因表达仅发生轻微波动，并鉴定出约60个受其直接调控的靶基因，为深入解析FOXP3的分子调控机制提供了重要线索。

与此相反，在胸腺Treg发育阶段，FOXP3的存在则至关重要。研究发现，FOXP3降解后，胸腺中处于发育早期（CD73⁻）的Treg细胞基因表达发生显著改变，其变化程度与FOXP3表达水平高度相关。更重要的是，FOXP3在发育期与成熟期Treg中所调控的基因集合存在明显差异，提示其在Treg从生成到成熟的过程中发生了“功能角色转换”。这一发现解释了为何不同阶段的Treg对FOXP3的依赖性存在显著差异。进一步实验显示，在新生小鼠中诱导FOXP3降解，由于Treg尚未完全发育、缺乏成熟群体，小鼠表现出与Foxp3基因缺失（Scurfy小鼠）类似的严重自身免疫炎症反应，从而确认了FOXP3在Treg发育过程中的关键作用。

此外，作者结合体外培养与体内过继转移实验发现，在炎症或快速增殖等应激条件下，成体Treg会重新依赖FOXP3以维持其身份与功能。尤其在肿瘤微环境中，Treg受到炎性信号与高分裂率的双重压力，对FOXP3降解表现出高度敏感性。在荷瘤小鼠中诱导FOXP3降解，能够选择性地失活肿瘤组织内的Treg，而不影响健康组织中的Treg功能，从而显著增强抗肿瘤免疫反应，同时减少系统性副作用。这一发现为开发更高效、更安全的肿瘤免疫治疗策略提供了新思路与方向。

文章研究机制图