青科沙龙第174期 | Science-裸鼹鼠cGAS稳定基因组促进长寿的分子机制

DNA修复能力是决定物种寿命的关键因素之一。裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）作为目前已知寿命最长的啮齿类动物，其寿命可长达约40年，并展现出对多种疾病的显著抵抗能力。因此，揭示其健康长寿的分子机制已成为衰老研究领域的重要课题。已有研究表明，裸鼹鼠具有维持基因组稳定性的卓越能力，然而其背后所涉及的特异性分子调控机制尚不明确。深入解析裸鼹鼠独特的DNA修复机制，不仅有助于阐明基因组稳定性与长寿之间的内在联系，也将为开发潜在的抗衰老干预策略和延长健康寿命提供重要线索。

2025年10月9日，同济大学生命科学与技术学院/附属妇产科医院毛志勇教授团队在《Science》发表题为 “A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging” 的研究论文。研究首次揭示，裸鼹鼠通过cGAS蛋白的适应性进化，从根本上改变了该蛋白的功能角色，使其从一个在人类细胞中已知的DNA修复抑制因子，“反转”为有效的修复促进因子。这一机制为理解衰老调控及寻找相关干预靶点提供了全新方向。

2018 年，毛志勇团队与同济大学附属肺科医院戈宝学团队合作发现，人类 cGAS 在 DNA 损伤后可进入细胞核并抑制同源重组修复（HR），从而诱发基因组不稳定。而本研究则揭示，裸鼹鼠 cGAS 的功能发生了根本性逆转——它不仅不抑制 HR，反而显著增强其修复能力。酶活性突变实验表明，该功能独立于 cGAS 经典的 DNA 感应通路。进一步机制研究发现，过表达裸鼹鼠 cGAS 能够加速关键修复因子 RAD51 的招募、减少 DNA 损伤积累。相反，敲低 cGAS 则会导致基因组不稳定性加剧。

为揭示这一功能差异的分子基础，研究团队基于自建的 DNA 修复报告系统，对关键区段和功能位点进行了系统筛选，最终锁定位于 cGAS C 端结构域的四个进化特异性氨基酸（S463、E511、Y527、T530）。突变这四个位点会使裸鼹鼠 cGAS 丧失促进修复的能力；而将这四个氨基酸引入人类 cGAS，则可消除其对 HR 的抑制作用。

进一步的机制研究表明，裸鼹鼠 cGAS 在 DNA 损伤后比人类同源蛋白更长时间地滞留于染色质。染色质滞留实验显示，这一特性源于上述四个氨基酸突变降低了 cGAS 的 K48 连接泛素化水平，从而削弱其与解离酶 P97 的互作，阻止其过早从损伤位点释放。此外，质谱分析发现，cGAS 可与 DNA 修复相关蛋白 FANCI 和 RAD50 形成复合体，并显著增强 FANCI 与 RAD50 之间的相互作用。研究首次证明，FANCI 不仅参与交联修复，还可协同 RAD50 调控 HR 修复。敲低 FANCI 或 RAD50 均显著削弱裸鼹鼠 cGAS 促进 RAD51 招募的能力，表明二者是其调控 HR 修复的关键下游靶点。

这些分子变化是否与裸鼹鼠的长寿相关？研究人员发现，表达裸鼹鼠 cGAS 可显著降低辐射诱导的细胞衰老，且该效应依赖于上述四个关键氨基酸位点；而在人类 cGAS 中引入这四个位点突变，则可抵消其促进衰老的作用。为验证其生理意义，团队在果蝇模型中表达裸鼹鼠 cGAS，结果显示其肠道功能、运动能力和生殖能力均得到改善，生殖衰老显著延迟，更重要的是，整体寿命也显著延长。相反，在裸鼹鼠 cGAS 中引入这四个突变会完全消除这些有益效应，而在人类 cGAS 中引入对应的裸鼹鼠突变则可逆转其加速衰老的作用。进一步的小鼠实验显示，利用 AAV 病毒介导的裸鼹鼠 cGAS 过表达可延缓多器官衰老、降低系统性炎症并延长健康寿命，提示其在哺乳动物中同样具备抗衰老潜能。

综上所述，本研究通过比较生物学视角首次揭示，长寿物种可通过对 DNA 修复抑制因子 cGAS 的蛋白序列重塑，实现功能转化以增强基因组稳定性，从而延缓衰老进程。研究还系统阐明了 cGAS–FANCI–RAD50 分子轴在调控同源重组修复中的关键作用，深化了对 DNA 修复网络的理解。该发现为开发靶向 cGAS 的 DNA 修复干预策略提供了理论依据，预示未来可通过小分子药物或基因编辑模拟裸鼹鼠特有变异，为人类抗衰老与健康长寿开辟全新方向。

文章研究机制图