青科沙龙第171期 | Nature-基于邻近标记反应的抗原扩增策略

在复杂生物体系中实现精确可控的化学反应，始终是化学生物学领域面临的重要挑战。邻近标记（proximity labeling）作为一种新兴技术，利用酶催化反应产生高活性中间体，能够对邻近的生物大分子或细胞进行选择性标记。近十年来，该技术已被全球众多实验室广泛采用，成为研究生物过程的关键工具。从原理上讲，邻近标记并不必然依赖生物素作为底物；其生成的活性中间体也具备拓展至其他应用领域的潜力。然而，目前这一方向仍缺乏系统性探索。同时，如何在活体环境中构建更稳定、高效的化学反应体系，依然是该领域未来发展亟待解决的核心难题。

2025年9月10日，中国科学院上海生命科学研究院韩硕研究员课题组与复旦大学附属中山医院高强教授团队合作，在 Nature 上发表题为“Amplifying antigen-induced cellular responses with proximity labelling”的研究论文。该研究首次提出利用邻近标记反应在体内精准构建人工抗原的策略，并基于此在小鼠肿瘤模型和患者来源组织中建立了一种新型肿瘤免疫治疗方法——空间特异性抗原扩增（antigen amplification）。该工作不仅拓展了邻近标记技术的应用领域，也为抗原依赖性免疫治疗提供了新思路。   

研究介绍     
现有的CAR-T与抗体疗法依赖于肿瘤相关抗原，但常见抗原（如HER2、MSLN）面临两大难题：一是高异质性，即部分癌细胞表面抗原密度不足，难以有效激活免疫细胞，导致免疫逃逸；二是非特异性，即某些肿瘤抗原在健康组织中也有表达，从而引发治疗相关毒性。为突破这一瓶颈，作者提出通过活体内具有高空间分辨率的邻近标记反应，在肿瘤细胞表面特异性构建高密度人工抗原簇，作为免疫治疗的精准靶点。该策略被命名为“邻近扩增与细胞毒性半抗原标记”（Proximity Amplification and Tagging of Cytotoxic Haptens, PATCH），既指局部“补丁”式修饰，也寓意“修补”肿瘤免疫应答缺陷。 为实现活体内细胞表面高效且无毒的邻近分子标记，研究团队构建了一种以卟啉为催化核心的工程化纳米酶 PCN，并在体外验证其在深红光激发下可实现邻近标记反应。进一步研究发现，PCN 还可通过超声波激活，首次建立了超声驱动的邻近标记体系。两种激活模式均具有非侵入性、组织选择性和良好的组织穿透性，为体内精准治疗奠定了技术基础。 随后，研究人员在细胞系与临床来源的肿瘤样本中对PATCH策略进行了验证。通过激活靶向HER2等癌细胞表面抗原的工程化纳米酶，催化含有人工抗原FITC的底物分子，使其与邻近蛋白发生大量共价结合，从而在细胞表面构建高密度抗原簇。进一步利用可识别FITC的双特异性T细胞结合剂（BiTE），高效招募并激活T细胞，显著增强了对肿瘤细胞的识别与杀伤效力。 在多个小鼠实体瘤模型中，经红光或超声激活的PATCH治疗均能快速、安全且有效地清除肿瘤。更重要的是，该疗法还能诱导全身免疫激活和长期免疫记忆。系统实验验证了PATCH的两大优势：其一，通过人工抗原的高效扩增克服了天然抗原的异质性问题，使T细胞得到充分激活并实现有效杀伤；其二，光声可控的标记反应确保人工抗原仅在肿瘤局部生成，从而避免了传统抗原靶向疗法对正常组织的毒副作用。 目前，PATCH相关技术已申请国际专利。未来，研究团队将进一步探索其转化应用前景，并计划升级邻近标记体系，拓展其在招募其他免疫细胞类型以及在器官衰老、自身免疫疾病等多种疾病治疗中的应用潜力。

文章研究机制图 
    原文链接 
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09518-6