青科沙龙第170期 | Immunity-氧化性左旋核酸与阿尔兹海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种尚未被攻克的神经退行性疾病，其典型病理特征为Aβ斑块沉积和tau蛋白神经纤维缠结。随着我国人口老龄化程度的加剧，AD的患病率持续上升，给社会和家庭带来沉重的经济与照护负担。然而，目前AD治疗药物的研发仍进展缓慢。

近年来的研究表明，小胶质细胞介导的神经炎症在AD的发生发展中起关键作用。Aβ可导致小胶质细胞长期过度激活，引发慢性炎症反应，加剧tau病理、星形胶质细胞活化及神经元损伤。多条免疫信号通路（如I型干扰素通路、TLR通路和NLRP3炎症小体等）被证实参与这一过程，但它们之间的相互联系及上游调控机制尚不明确。

左旋核酸（Z-nucleic acids, Z-DNA/Z-RNA）是一类非经典DNA结构，可通过先天免疫受体ZBP1激活免疫反应，在抗病毒和炎症调控中具有重要作用。长期以来，Z型核酸配体的鉴定一直是该领域的核心问题。早在30年前，已有研究在AD患者脑组织中检测到Z-DNA，但其形成机制、病理功能以及ZBP1介导的识别机制至今仍未阐明。

2025年9月2日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心 许代超研究团队 在 Immunity 在线发表题为 “Innate immune sensing of Z-nucleic acids by ZBP1-RIPK1 axis drives neuroinflammation in Alzheimer’s disease” 的研究论文。该研究揭示：氧化断裂的线粒体DNA（Z-mtDNA）可发生Z型构象转变，作为ZBP1的新型内源性配体，驱动小胶质细胞介导的神经炎症，为理解Z核酸感知机制及AD免疫病理提供了全新视角。

研究介绍

机制上，研究团队发现，在AD病理环境下，氧化应激导致线粒体DNA（mtDNA）中鸟嘌呤发生 8-oxoG氧化修饰并断裂，随后通过mPTP-VDAC通道释放至细胞质。这些断裂且富含8-oxoG的mtDNA发生构象转变，形成非经典的Z-DNA结构。ZBP1可特异性识别该类Z-DNA，并招募 RIPK1 激活其激酶活性，进而驱动I型干扰素、TLR和NLRP3炎症小体等多条促炎通路，最终引发神经炎症和AD相关病理变化。

在AD动物模型中，敲除ZBP1或抑制RIPK1活性 可显著缓解神经炎症、Aβ沉积及行为缺陷。这一结果不仅确立了 Z-DNA–ZBP1–RIPK1轴在AD神经炎症中的核心作用，也首次证实了氧化应激产生的内源性Z-DNA 是该通路的关键激活分子。

文章研究机制图

综上所述，本研究首次鉴定出氧化型Z-DNA作为ZBP1的一种新型内源性配体，突破了以往认为ZBP1主要识别外源病原体核酸或未修饰内源性核酸的传统认知，为深入解析阿尔茨海默病（AD）的免疫发病机制提供了新视角。鉴于氧化应激广泛存在于多种人类疾病中，该发现对其它氧化应激相关疾病的机制探索和治疗策略开发也具有重要的启示意义。值得一提的是，RIPK1抑制剂目前已进入临床试验阶段，本研究为其在AD治疗中的应用提供了坚实的理论依据。未来该类药物有望与Aβ靶向药物联合使用，为AD患者提供新的治疗希望。