青科沙龙第169期 | Nature Materials-可编码多肽引导的器官靶向mRNA递送

信使RNA（mRNA）的器官选择性递送对于充分发挥基于mRNA的基因与蛋白质替代疗法的潜力至关重要。尽管基于脂质纳米颗粒（LNPs）的肝脏mRNA递送已在临床上取得显著进展，但针对肝外器官的选择性递送策略仍存在较大局限。

2025年9月1日，清华大学邵玥教授和高华健教授团队在 Nature Materials 在线发表题为 “Peptide codes for organ-selective mRNA delivery” 的研究论文。该研究提出了一种全新的 肽编码器官选择性靶向（POST, peptide-coded organ-selective targeting） 方法，通过在LNP表面修饰特定氨基酸序列（POST代码），实现对其进行模块化调控，从而在全身给药后实现mRNA在肝外器官的有效递送。

分子动力学模拟结合体内外实验结果表明，POST介导的器官选择性主要依赖于肽修饰LNPs所形成的独特蛋白冠。该蛋白冠源于特定肽序列与血浆蛋白间的亲和力优化，从而赋予LNPs器官靶向特性。值得注意的是，POST策略对不同类型的核糖核酸及多种基因编辑工具均具有普适性，为LNP表面工程建立了一个可模块化扩展的“编码库”，显著拓展了器官选择性递送的范围与功能。

mRNA疗法在疫苗研发、癌症治疗和再生医学等领域展现出巨大的应用潜力。作为目前最成熟的非病毒mRNA递送系统，脂质纳米颗粒（LNPs）凭借其在COVID-19疫苗中的成功应用，已在安全性和有效性方面得到充分验证。然而，要将mRNA疗法拓展至更广泛的疾病治疗，仍亟需解决器官选择性递送这一关键瓶颈。当前大多数LNP工程策略主要依赖于电荷调控或脂质化学修饰，但由于设计空间有限，往往难以满足不同器官的多样化递送需求。

与之相比，肽作为一种天然“编码”聚合物，其功能高度依赖于氨基酸序列，这一特性使得通过数字化编程实现精准、可定制的材料设计成为可能。基于这一思路，研究团队开始探索肽编码在器官选择性mRNA递送中的潜力。

该研究提出的POST策略表明，通过肽介导的递送系统，不仅能够在静脉注射后将mRNA及其他功能性分子精准递送至肝脏、肺脏和脾脏，而且其器官选择性对肽序列中的单氨基酸变化表现出高度敏感性。值得注意的是，POST所实现的器官靶向不依赖于传统LNP的电荷特性，而是由肽-蛋白质间特异性相互作用所引导，形成独特的蛋白冠复合物，从而决定体内递送命运。这一机制通过分子动力学模拟进一步得到验证，从分子层面揭示了器官选择性的力学基础。

POST作为一个高度通用的递送平台，展现出多方面的适用性：它不仅兼容多种LNP制剂，支持多重mRNA共递送，还可扩展至胎盘、骨髓、脂肪组织、睾丸等传统难以靶向的肝外器官；同时，该策略也适用于递送反义寡核苷酸（ASO）和基因编辑工具，实现在特定器官中对治疗性分子或细胞行为的精准调控。

综上所述，该研究首次系统阐释了肽编码及其力学敏感机制在调控LNP器官选择性递送中的关键作用，为发展模块化、可编程的LNP表面工程提供了新思路，也为开发下一代基因治疗与蛋白质替代疗法开辟了新的方向。