青科沙龙第168期 | Nat Metab-转录因子MondoA调控CD8⁺ T细胞代谢和抗肿瘤免疫功能的机理研究

乳酸（lactic acid, LA）是肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中最丰富的代谢产物之一。近年研究表明，具有高糖酵解活性的肿瘤细胞通过分泌乳酸，使其在TME中不断积累。这种积累一方面削弱CD8⁺ T细胞的肿瘤杀伤功能，另一方面增强调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）的免疫抑制活性，从而协助肿瘤细胞逃避免疫监视。然而，乳酸介导免疫抑制的具体分子机制尚未完全阐明。

2025年8月22日，上海交通大学基础医学院生化与分子细胞生物学系童雪梅教授课题组，联合复旦大学基础医学院卢颖青年研究员、上海市免疫学研究所李斌研究员以及上海交通大学医学院附属第九人民医院贾仁兵教授，在 Nature Metabolism 在线发表题为 “Targeting MondoA-TXNIP restores antitumour immunity in lactic-acid-induced immunosuppressive microenvironment” 的研究论文。该研究揭示，转录因子MondoA诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）转录是Treg和CD8⁺ T细胞对乳酸应答的共同特征。靶向MondoA–TXNIP轴可实现“双重调控”：一方面增强效应CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能，另一方面抑制Treg的免疫抑制活性。在多种癌症类型中，阻断该通路均能显著提升抗肿瘤免疫应答，尤其在对抗PD-1抗体不敏感的结直肠癌动物模型中，该策略有效恢复了T细胞功能。

研究介绍

转录因子MondoA含有葡萄糖感应结构域，能够监测细胞内葡萄糖水平与能量状态，进而调控糖脂代谢相关基因的转录。然而，MondoA在免疫细胞代谢重编程与功能调控中的作用仍缺乏系统性研究。童雪梅团队此前发现，靶向MondoA–TXNIP轴可增强调节性T细胞（Treg）的葡萄糖摄取与糖酵解活性，从而削弱其免疫抑制功能；同时，MondoA的磷酸化修饰是其核质转运的关键调控机制。在此基础上，本研究进一步揭示MondoA–TXNIP轴是乳酸诱导的免疫抑制微环境中的关键代谢检查点，为癌症免疫治疗提供了新的干预策略。

通过转录组分析和染色质免疫共沉淀实验，研究团队首次证实乳酸可激活Treg和CD8⁺ T细胞中的MondoA，并促进其靶基因TXNIP的转录。有趣的是，MondoA缺失虽然在两类细胞中均引起葡萄糖摄取和糖酵解增强，却产生截然不同的功能效应：在Treg中其免疫抑制活性被抑制，而在CD8⁺ T细胞中肿瘤杀伤能力增强。

进一步的体内外实验表明，在乳酸驱动的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中，基因敲除或药物抑制MondoA均可减轻乳酸对CD8⁺ T细胞功能的损害，并削弱Treg对CD8⁺ T细胞的抑制作用。机制研究表明，乳酸通过Sentrin/SUMO特异性蛋白酶1（SENP1）依赖途径激活MondoA–TXNIP轴，进而抑制葡萄糖摄取，并阻断TCR/CD28信号介导的CD8⁺ T细胞活化。在对PD-1抗体敏感的小鼠结直肠癌模型中，MondoA抑制剂与PD-1抗体联合使用表现出协同抗肿瘤效应；而在PD-1抗体耐受模型中，单独抑制MondoA也能显著抑制肿瘤生长。

文章研究机制图

综上，该研究揭示了MondoA–TXNIP轴在乳酸诱导的免疫抑制微环境中的核心作用。靶向该通路不仅可有效抑制调节性T细胞（Treg）的活性，还能显著增强CD8⁺ T细胞的杀伤能力，从而实现“一箭双雕”的抗肿瘤免疫激活效应。该发现不仅为逆转乳酸介导的免疫抑制提供了潜在治疗策略，也为从代谢视角动态调控Treg与CD8⁺ T细胞之间的平衡开辟了新研究方向。