青科沙龙第167期 | Immunity-琥珀酸促进CD8⁺ T细胞干性及其抗肿瘤功能研究

肿瘤浸润CD8⁺ T细胞在持续性抗原刺激下逐渐发生功能耗竭，表现为自我更新能力丧失、线粒体代谢受损以及表观遗传固化。其中，具有干细胞样特性的 TCF-1⁺ T细胞亚群（Tpex） 被认为是免疫治疗应答的核心群体，其数量与患者生存期显著正相关。然而，如何维持T细胞的干性仍是该领域的重大挑战。近年研究提示，三羧酸循环（TCA）代谢物的浓度变化可深刻影响T细胞的分化轨迹。琥珀酸作为TCA循环中的关键中间产物，在携带琥珀酸脱氢酶（SDH）突变的肿瘤中大量累积，但其在CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答中的作用依然存在较大争议，是否直接调控T细胞分化尚不明确。

2025年8月14日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所（以下简称“系统所”）张连军、李贵登、顾志敏团队与瑞士洛桑大学Ping-Chih Ho团队合作，在 Immunity 在线发表题为 “Succinate preserves CD8⁺ T cell fitness to augment anti-tumor immunity” 的研究论文。该研究首次发现，琥珀酸可通过激活线粒体自噬与表观遗传重塑，显著增强CD8⁺ T细胞的存活、干性维持和持久抗肿瘤效能，为提升免疫治疗疗效提供了全新的代谢干预策略。

研究团队首先在免疫完整的C57BL/6小鼠中皮下接种SDHB（琥珀酸脱氢酶B亚基）缺陷肿瘤细胞，构建了内源性琥珀酸富集模型，并评估其对CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能的影响。结果显示：SDHB缺陷显著抑制肿瘤生长，同时伴随肿瘤抗原特异性CD8⁺ T细胞数量上升及细胞内琥珀酸水平升高。联合aPD-L1治疗进一步增强了该抗肿瘤效应，有效延缓肿瘤进展，而清除CD8⁺ T细胞则完全消除了上述治疗优势，提示CD8⁺ T细胞是介导这一效应的关键群体，而琥珀酸则是驱动该过程的重要代谢因子。

机制研究揭示，琥珀酸通过 双重途径 重塑T细胞功能：一是激活线粒体自噬，二是驱动表观遗传重编程。体外实验显示，补充琥珀酸盐显著促进干性样CD8⁺ T细胞形成，并抑制凋亡。进一步分析表明，琥珀酸增强了T细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）活性和线粒体备用呼吸潜力，并在持续抗原刺激下，通过上调BNIP3诱导线粒体自噬，从而抑制mtROS积累，减少细胞凋亡。同时，琥珀酸处理显著提升了T细胞扩增能力，并激活记忆/干性相关基因的转录，尤其显著上调关键转录因子 TCF-1 的表达。值得注意的是，BNIP3缺失或线粒体抑制剂处理并未显著影响TCF-1表达，提示琥珀酸维持T细胞干性还存在独立于线粒体途径的机制。进一步的CUT&Tag-seq分析发现，琥珀酸处理上调干性相关基因（如Tcf7）位点的 H3K4me3 标记并下调 H3K27me3 标记，从而促进染色质开放，揭示其通过表观遗传重编程增强T细胞干性。

在体内模型中，琥珀酸的作用同样得到了验证。急性细菌感染模型显示，琥珀酸预处理的CD8⁺ T细胞更倾向于分化为记忆前体效应细胞（MPECs）和中心记忆T细胞（TCM），并持续高表达TCF-1。在肿瘤模型中，这些细胞表现出更强的抗肿瘤效应，显著延长小鼠生存期并延缓过继T细胞终末耗竭。同样，过继转移的琥珀酸处理小鼠T细胞及人源CAR-T细胞均显示出更佳的持久性和更强的肿瘤控制能力。

此外，研究团队还探讨了琥珀酸相关转录特征在临床中的应用价值。一方面，琥珀酸诱导的转录特征与CAR-T细胞输注前的基因表达模式对比，能够更准确预测弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的临床结局。另一方面，基于公开转录组数据构建的琥珀酸富集肿瘤特征基因集，在部分接受免疫检查点抑制治疗（ICB）的黑色素瘤和胃癌患者中，与更佳预后显著相关，提示琥珀酸特征有望成为免疫治疗反应的新型预测标志物。

文章研究机制图

综上，琥珀酸通过 激活BNIP3介导的线粒体自噬 与 降低α-KG/琥珀酸比值引发表观遗传重编程 两种机制，协同促进CD8⁺ T细胞向TCF-1⁺干性状态分化，显著增强其存活、干性维持及抗肿瘤效能。这一发现不仅揭示了代谢—表观遗传耦合调控T细胞命运的新机制，也为提升过继细胞治疗和免疫检查点抑制疗效提供了全新的代谢干预策略和伴随诊断工具。