青科沙龙第164期 | Cell-肿瘤免疫大数据模型揭示分泌蛋白在免疫治疗中的新作用
分泌蛋白（如细胞因子、生长因子和可溶性酶）在细胞间信号传导、免疫应答等生理过程中发挥着核心作用。尽管相关研究已有悠久历史，但基于分泌蛋白的抗癌治疗仍面临重大挑战。例如，工程化改造的IL-2仅在少数患者中显现客观疗效；而针对细胞因子的阻断疗法也往往难以达到预期临床效果。
这些疗效瓶颈的根源之一，在于对分泌蛋白在肿瘤微环境中的系统性功能认知仍存在重大空白。人类基因组编码的约1,903个分泌蛋白中，文献分析显示高达61%的成员尚未在癌症研究中被系统表征。当前基础研究与药物开发高度集中于约100种经典分泌因子（如IL-2、IL-15、VEGF和TGF-β），而占绝大多数的"分泌蛋白暗物质"仍未被充分探索。这种研究偏倚的形成，部分源于现有技术手段在生理环境下系统研究分泌蛋白的功能存在局限性。
CIDE平台不仅聚焦于分泌蛋白，还可广泛用于探究所有人类基因与免疫治疗预后之间的潜在关联。借助体内外模型，研究团队进一步发现酰氧酰基水解酶（AOAH）具有清除免疫抑制性磷脂及其氧化产物的能力，宛如“化雪春风”，可显著缓解肿瘤微环境中的免疫抑制，增强T细胞对弱抗原的识别能力，同时保护树突状细胞的抗原递呈和共刺激功能。此外，研究还识别出CR1L、COLQ和ADAMTS7等多个潜在的新型调控因子，为实体瘤的免疫治疗开辟了新的路径。
研究介绍
研究介绍
目前，仅有20%–30%的实体瘤患者对免疫治疗产生应答，提示肿瘤微环境中仍存在大量未被解析的关键免疫抑制机制。 除已深入研究的免疫检查点外，众多分泌因子可能对免疫调控具有重要作用。人类基因组虽编码1,903个分泌蛋白，但约61%的成员尚未在癌症研究中获得功能验证；现有免疫研究高度集中于不足5%的蛋白家族（如PD-1/PD-L1、CTLA-4等），而绝大多数分泌蛋白仍处于"功能未知"状态。
工欲善其事，必先利其器。 为系统解析这一研究盲区，美国国家癌症研究所（NCI）历时数年整合全球实体瘤免疫治疗临床试验的多组学数据，成功构建CIDE平台（https://cide.ccr.cancer.gov）平台当前整合了90套高质量组学数据，涵盖17种实体瘤的8,575份肿瘤分子特征谱，具备三大核心功能：
交互式可视化查询系统；
多组学整合分析（涵盖基因组、转录组、蛋白组及功能筛选数据）；
免疫治疗响应预测模型。
基于CIDE的系统性分析，研究团队在分泌蛋白的肿瘤免疫功能研究方面实现三重突破：
验证性突破：成功预测并验证了多种已知分泌蛋白的免疫调控功能，证明平台预测可靠；
发现性突破：首次鉴定AOAH、CR1L、COLQ和ADAMTS7为新型免疫调控因子；
创新性突破：文献计量分析显示，这些分泌蛋白此前均未被报道具有直接调控癌症相关通路的功能，拓展了免疫调控研究边界。
为进一步验证CIDE平台预测的可靠性，研究团队构建了四种靶基因（AOAH、CR1L、COLQ、ADAMTS7）在小鼠肿瘤模型中的过表达系统，并评估其对免疫检查点抑制剂（ICB）疗效的影响。结果显示，AOAH、CR1L和COLQ的过表达显著增强了ICB疗效，而ADAMTS7的过表达则削弱了ICB响应，验证结果与平台预测完全一致，准确率达100%，首次从体内实验层面证实了这些分泌蛋白对免疫治疗反应的调控效应。
随后，研究聚焦于AOAH的功能机制及其作为免疫治疗靶点的可行性。研究发现，向肿瘤注射AOAH蛋白可显著抑制多种小鼠模型中的肿瘤生长，并增强ICB疗效；而在T细胞或树突状细胞中诱导AOAH过表达亦可提升细胞治疗的效果。AOAH最初被发现能水解革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS），在抗感染过程中抑制全身炎症反应，并在肠炎与结肠癌模型中展现出保护作用。然而，在本研究的CIDE分析、体外共培养及小鼠模型中，均未发现LPS的介入，提示AOAH在增强抗肿瘤免疫中的功能机制另有来源。
在机制研究陷入瓶颈之际，项目负责人姜鹏在圣诞节前偶然受到女儿幼儿园剪纸作品的启发——孩子们手拉手的形象酷似磷脂分子的结构（亲水头为“笑脸”，疏水尾似“双腿”，手牵手组成膜结构），据此大胆假设AOAH的酯酶结构域可能具备更广泛的磷脂水解能力。
借助非靶向脂质组学分析，研究团队发现AOAH高度特异性地清除四烯酸卵磷脂（含不饱和脂肪酸侧链的磷脂）。进一步实验表明，该磷脂及其氧化产物显著抑制T细胞受体激活并破坏树突状细胞的抗原递呈功能。在T细胞激活过程中，大量活性氧生成会迅速氧化四烯酸卵磷脂，产生有害的氧化产物，干扰免疫功能。而先前研究也报道，肿瘤患者血液中的氧化四烯酸卵磷脂水平明显高于健康人群。
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综上所述，本研究不仅证实了免疫抑制性磷脂在肿瘤微环境中发挥"免疫冻结"效应，更重要的是发现AOAH蛋白能够有效解除这种抑制状态，显著提升免疫治疗效果。研究同时开发的CIDE大数据平台具有广泛适用性：既为分泌蛋白研究提供了系统分析工具，也为癌症免疫治疗的机制探索和靶点发现建立了开放资源平台。
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