青科沙龙第163期 | Nature-跨组织多细胞协同及其在肿瘤中的重塑

2025年5月28日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民课题组在《Nature》发表题为 “Cross-tissue multicellular coordination and its rewiring in cancer” 的研究论文。该研究聚焦于组织层面的多细胞协同调控模式，首次提出 “跨组织细胞模块（cellular module, CM）” 的概念，并开发了相应的计算框架 CoVarNet，用于系统性识别和解析细胞模块。研究整合大规模公开单细胞转录组数据，鉴定出 12 个具有明确组织分布和功能特征的细胞模块，深入分析其时空动态变化、内部调控网络、功能关联及在肿瘤发生过程中的重构机制，为多细胞协同机制研究提供了全新的理论框架和分析工具，推动了对组织稳态与复杂疾病调控网络的理解。

研究介绍
为系统性构建多细胞协作的结构图谱，研究团队将"细胞模块"形式化为细胞共现网络，并基于CoVarNet算法，在自建的跨组织单细胞图谱中鉴定出12个特征性模块。分析显示：CM04、CM05、CM06和CM09主要由免疫细胞构成，显著富集于免疫器官及外周血；CM02和CM03在泌尿系统与胃肠道中广泛分布；CM07和CM12具有生殖系统特异性，富含功能相关的成纤维细胞；CM08集中分布于与外界接触的屏障组织，可能代表黏膜相关淋巴组织（MALT）；CM10和CM11则分别定位于血管组织和代谢相关器官；CM01由组织驻留巨噬细胞、通用型成纤维细胞与淋巴内皮细胞组成，呈现跨系统的广泛分布特征。该研究首次揭示了细胞模块在跨组织间的特异性分布模式及其功能关联，为多细胞协作机制研究提供了结构化框架。

在空间组织模式解析方面，研究通过整合空间转录组数据发现：在小肠Visium数据分析中，CM05显著富集于派氏结，提示其可能作为黏膜免疫的诱导中心；CM02与CM03则特异性分布于肠黏膜区域，暗示其参与免疫应答过程。为进一步明确模块组成，研究采用Xenium高分辨率空间技术进行验证，结果显示：CM02广泛分布于肠黏膜，主要包含效应记忆CD8⁺ T细胞和自然杀伤细胞；CM03则集中于固有层，以IgA⁺浆细胞与肥大细胞为主。这些发现证实，细胞模块在组织微环境中具有明确的空间定位特征和功能分工模式。

在调控机制解析方面，研究发现不同细胞模块在空间聚集性和细胞间通讯特征上存在显著差异。具体而言，富含淋巴细胞的模块相较于基质与内皮细胞主导的模块，表现出更强的空间聚集性，但其分泌的信号分子种类相对有限，提示这类模块可能采用更专一高效的细胞通讯模式。通过整合体内扰动实验数据，研究证实细胞因子在模块内部调控中发挥核心作用。典型例证显示，效应记忆CD8⁺ T细胞对TNF-α的响应呈现模块特异性：在CM02、CM08和CM09中观察到强烈反应，而在CM04和CM06中响应较弱。这一发现凸显细胞功能不仅由其内在特性决定，更受到多细胞协同微环境的显著调控。

在表型关联研究层面，分析揭示了细胞模块与个体特征间的系统性关联。以年龄动态为例，脾脏中的两个免疫细胞模块（CM05与CM06）呈现相反的年龄相关性变化趋势。这种变化模式与模块内免疫细胞亚群频率的年龄依赖性改变高度一致，其中CM05中特定亚群的变化幅度甚至超越了经典年龄相关记忆B细胞（ABCs）的报道值。深入机制研究表明，CM05模块内17个关键转录因子的活性随年龄增长呈显著增强趋势，暗示该模块可能在免疫衰老进程中扮演重要调控角色。这些发现首次从多细胞网络层面揭示了衰老过程的协调性调控机制。

在更年期研究中，研究通过CM12模块构建了一条由成纤维细胞主导的更年期进程轨迹。沿该轨迹，S10和S06两类成纤维细胞频率逐渐下降，伴随炎症特征减弱，揭示了更年期相关组织变化的细胞网络基础。

在肿瘤转化机制研究方面，本研究系统解析了多细胞协同模式从健康状态向肿瘤状态转变的动态重构过程。研究团队通过整合多种癌症类型的大规模单细胞图谱，对8种癌症的匹配样本（包括健康组织、癌旁组织和肿瘤组织）进行对比分析，发现健康组织特有的细胞模块在肿瘤演进过程中逐渐解构，而一个跨癌种保守的肿瘤相关模块cCM02则呈现一致性增强趋势。值得注意的是，该模块主要由耗竭型T细胞和肿瘤相关成纤维细胞等组成，其组成特征在多种癌症类型中保持高度保守。

基于这些发现，研究提出了一个创新的多细胞层面肿瘤进展模型：在组织癌变过程中，原有的组织特异性细胞网络结构发生渐进性解离，同时逐步形成跨癌种趋同的肿瘤微环境架构。这一模型不仅为理解不同癌症类型的共性发病机制提供了新的理论视角，更重要的是，其揭示的保守性多细胞协同特征为开发广谱性肿瘤治疗策略提供了潜在的分子靶点。

综上所述，本研究系统揭示了人体在生理和病理状态下的多细胞协同调控网络，构建了连接细胞表型与组织功能的新理论框架。通过创新性地提出"细胞模块"概念并开发CoVarNet计算分析体系，研究不仅建立了多细胞协作识别的理论方法学体系，同时为组织稳态调控、再生医学和疾病干预等领域提供了新的研究范式。此外，研究所构建的大规模跨组织及泛癌种单细胞图谱，将为后续相关研究的深入开展提供重要的数据支撑。