青科沙龙第162期 | Science-初级纤毛在下丘脑调控食物摄取中的作用机制
《柳叶刀》2025年3月发布的最新数据显示，2021年全球有21.1亿成年人和4.93亿儿童青少年受到超重或肥胖的影响。按照当前趋势，到2050年，全球将有60%的成年人（约38亿）以及31%的儿童青少年（约7.5亿）面临超重或肥胖问题。这些数据凸显了立即采取行动应对这一人类面临的重大健康挑战的必要性。
近年来，司美格鲁肽、替尔泊肽等GLP-1类减肥药的广泛应用，为控制肥胖流行提供了有力工具。最新研究还发现，大脑神经元中一种微小天线状结构内存在一条此前未知的信号通路，该通路在控制食欲方面发挥关键作用，这为抗肥胖治疗开辟了新的研究方向。
研究介绍
近年来，司美格鲁肽、替尔泊肽等GLP-1类减肥药的广泛应用，为控制肥胖流行提供了有力工具。最新研究还发现，大脑神经元中一种微小天线状结构内存在一条此前未知的信号通路，该通路在控制食欲方面发挥关键作用，这为抗肥胖治疗开辟了新的研究方向。
研究介绍
研究起始于一项基于随机诱变的大规模小鼠正向遗传筛选。研究团队在两个独立突变谱系中观察到极端肥胖表型，并通过自动化减数分裂连锁分析（automatic meiotic mapping）将致病突变精准定位至 GPR45 基因。GPR45 敲除小鼠同样表现出显著肥胖，但其能量代谢与活动水平基本正常，进食量却明显增加。进一步的配对喂养实验（pair-feeding）显示，当对食物摄入进行控制后，小鼠体重可恢复正常，表明进食过度是肥胖的直接原因。
分子机制研究表明，GPR45在下丘脑室旁核（paraventricular nucleus, PVH）中呈现高表达特征，该脑区是已知的摄食行为调控关键中枢。值得注意的是，GPR45的分布具有显著的空间特异性：它并非均匀分布于神经元质膜，而是高度富集于神经元的初级纤毛。这种被称为"细胞信号接收天线"的特殊亚细胞结构，是包括MC4R-ADCY3通路在内的多种食欲调控相关信号通路的关键整合平台。
与经典GPCR不同，GPR45并不直接激活下游信号通路，而是作为"分子转运体"将关键信号分子Gαs特异性递送至初级纤毛。作为MC4R信号通路的核心效应分子，Gαs通过激活腺苷酸环化酶ADCY3促进cAMP生成，进而抑制进食行为。当GPR45缺失时，Gαs无法被募集至纤毛区，导致ADCY3活化障碍，最终阻断饱腹信号传导通路，使大脑持续产生饥饿信号。值得注意的是，研究发现的GPR45两个点突变（S214P和Y287C）虽不影响蛋白表达水平，却显著损害其纤毛定位能力和Gαs转运功能，这些突变体同样无法纠正小鼠的异常进食表型。这一系列证据充分表明，GPR45通过其独特的"空间定位"功能而非经典的信号转导机制来调控摄食行为。
尽管本研究尚未直接验证GPR45在人类组织中的表达和功能特征，但基于该受体在进化上的高度保守性以及哺乳动物下丘脑结构和功能的相似性，可以合理推测这一调控机制在人类中可能同样存在。GPCR是目前药物开发中最成熟的靶点家族（包括热门的GLP-1类减重药物）。GPR45作为一种以"空间定位调控"而非经典信号激活为核心作用机制的新型GPCR，为抗肥胖药物的研发提供了全新的靶点选择和治疗思路。
这项研究带来的深层启示在于，它不仅揭示了一条调控进食行为的新通路，更重要的是提出了理解中枢能量代谢调控的新范式——需要从"空间组织"而不仅是"信号通路"的角度来解析这一复杂过程。大脑对能量平衡的感知和调控，本质上是一个依赖于分子精准时空定位的高度有序系统。在这个系统中，即便所有信号分子都正常表达，只要关键成分未能正确定位于其功能位点，就可能导致整个调控网络的崩溃。这一发现使得长期以来被忽视的初级纤毛在代谢研究中的地位发生了根本性转变：它不仅是多种代谢信号通路的整合中心，更可能是调控饥饿-饱腹感知和进食决策的关键细胞器，在能量稳态维持中扮演着"分子开关"的核心角色。
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从神经元初级纤毛这一独特视角出发，该研究创新性地建立了分子空间定位、信号转导与摄食行为调控三者之间的功能联系，为阐释肥胖发生的中枢机制提供了全新理论框架。在探索"持续性饥饿感"这一科学难题的过程中，我们得以窥见大脑内部精密而脆弱的代谢信息传递网络。尤为关键的是，这项研究揭示：长期以来被忽视的初级纤毛结构，很可能正是维持整个能量代谢调控系统稳态的核心枢纽。
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