青科沙龙第160期 | Science-器官再生能力的遗传调控机制

器官再生现象在自然界中普遍存在，但在不同物种间表现出显著的差异性分布。某些低等生物在经历急性损伤后，能够通过再生过程实现组织结构与功能的完整修复。典型例证包括硬骨鱼和蝾螈，其肢体、心脏、脊髓及肾脏等器官均具备再生能力；相比之下，鸟类和哺乳动物的大多数器官再生能力则明显受限。以人类为例，心脏和中枢神经系统损伤后由于再生能力缺失，往往导致不可逆的功能障碍，甚至威胁生命。

这一明显有利于物种生存的生物学特性，为何在进化过程中被部分动物所"舍弃"，以及是否存在重新激活这种潜能的可能，已成为再生医学和进化生物学领域亟待破解的关键科学问题。

2025年6月26日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王伟实验室在《Science》发表题为《Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch》的研究长文。该研究首次揭示视黄酸（Retinoic Acid, RA）信号通路的活性水平是调控哺乳动物耳廓再生能力的"分子开关"。研究发现，具有再生能力的物种高表达RA合成限速酶Aldh1a2，而再生缺陷物种则表现为Aldh1a2低表达且RA降解酶Cyp26a1高表达。通过靶向激活RA信号通路，研究团队成功实现了小鼠耳廓损伤后的功能性再生。这一发现首次明确了参与哺乳动物再生能力演化的关键分子调控因子，为再生医学研究提供了新的理论基础。

研究过程

为解决鱼类和蝾螈等再生能力强低等脊椎动物与哺乳动物间系统发育差异过大的研究障碍，研究团队创新性地选取了哺乳动物特有的耳廓作为研究模型。这一选择基于以下关键考量：首先，耳廓作为约1.6亿年前哺乳动物演化过程中新获得的器官，具有典型的哺乳动物特征；其次，该器官在不同哺乳动物中表现出天然的再生能力差异（如兔子可再生而小鼠不能）；再者，耳廓不仅便于实验操作和观察，其组织结构也较为复杂，包含表皮、真皮、肌肉、软骨及外周神经等多层结构，是研究器官再生的理想模型。这一模型选择巧妙地规避了跨物种比较的局限性，为揭示哺乳动物再生机制提供了独特的研究窗口。

研究团队首先采用多组学方法，系统比较了可再生物种（兔子）与不可再生物种（小鼠）耳廓损伤后的动态响应过程。研究发现，尽管两类物种在损伤初期均形成了相似的损伤诱导成纤维细胞（WIFs）群体，但转录组分析揭示出显著差异：兔子WIFs特异性高表达9个关键基因，而这些基因在小鼠WIFs中几乎完全沉默。

基于这一发现，研究人员通过AAV载体介导的基因操作证实，仅上调Aldh1a2表达即可恢复小鼠耳廓的再生能力。更引人注目的是，外源性RA补充不仅成功诱导小鼠和大鼠耳廓再生，还能精确重建包括软骨和外周神经在内的复杂组织结构，实现了功能性的器官修复。这些结果直接验证了RA信号通路在哺乳动物再生能力调控中的核心作用。

通过整合表观基因组学与三维基因组学分析，研究团队取得了突破性发现：在具有再生能力的兔子中，Aldh1a2基因座周围保留了完整的损伤响应增强子网络，这些调控元件能够在损伤后有效激活基因表达；而在丧失再生能力的小鼠和大鼠中，这些关键增强子要么已完全缺失，要么发生了功能退化。这一发现直接证实了王伟实验室先前提出的"再生能力退化假说"（Wang et al., Science, 2020），即动物再生能力的丧失源于关键调控元件的渐进性退化。

文章研究机制图

综上所述，该研究取得了双重突破性进展：在机制层面，首次阐明视黄酸信号通路作为哺乳动物再生能力的核心分子开关；在方法论上，开创性地提出了"功能性增强子重构"这一全新研究范式，为重新激活进化中丢失的再生潜能提供了可行性方案。这项成果不仅深化了我们对器官再生演化机制的理解，更重要的是为再生医学领域开辟了新的研究方向——通过精准调控关键增强子网络，有望实现受损器官的功能性自我修复。这一突破性发现对心肌梗死、脊髓损伤、神经退行性疾病等重大疾病的治疗策略开发具有深远的指导意义，标志着再生医学研究从描述现象向主动调控的重要转变。