青科沙龙第158期 | Nature-Y染色体丢失对男性免疫系统和癌症易感性的影响

长期以来，男性在多种非生殖系统肿瘤中的发病率和死亡率均显著高于女性，但其背后的生物学机制尚不明确。一项涵盖29种癌症、约120万病例的全球前瞻性研究表明，男性总体患癌风险是女性的1.6倍，癌症相关死亡风险是女性的1.4倍，其中肝癌、食管癌、膀胱癌及头颈部肿瘤的差异尤为显著。与此同时，研究发现，男性体细胞中Y染色体缺失（Loss of Y chromosome, LOY）是一种高度常见的年龄相关现象：约20%的60岁男性及40%以上的70岁男性可检测到不同程度的LOY。既往研究提示，LOY与男性寿命缩短、癌症及阿尔茨海默病等多种老年相关疾病风险增加密切相关，然而其在肿瘤发生与进展中的具体因果机制仍有待深入解析。

2025年6月4日，美国西达赛奈医疗中心陈兴宇作为独立第一作者，在国际顶尖学术期刊《Nature》上发表题为 "Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome" 的研究论文。该研究首次从 肿瘤细胞与免疫细胞双谱系 角度，系统揭示了 Y染色体缺失（LOY） 如何协同影响肿瘤进程与患者生存结局。研究指出，Y染色体缺失（Loss of Y chromosome, LOY）——一种在男性体内常见的遗传现象，可能是推动癌症进展、削弱免疫反应、缩短患者生存期的关键因素之一。尤为重要的是，LOY 不仅发生在肿瘤细胞内部，还会扩散至免疫细胞（如T细胞），导致T细胞丧失抗癌能力。这意味着，对男性而言，癌症不仅源于基因突变的恶性起始，更可能引发 由内而外的系统性免疫崩溃。

研究过程

研究团队整合了 4000余例 男性多癌种样本数据、超过百万个单细胞 的转录组数据，并结合 多种小鼠模型，通过 全外显子组测序（WES）、RNA测序、蛋白组分析和多色免疫荧光染色 等多组学技术，首次系统绘制了Y染色体缺失（LOY）在肿瘤细胞和免疫细胞中的分子图谱。研究发现，CD4⁺和CD8⁺ T细胞 等多种免疫细胞亚群中同样存在 高频LOY事件，且这些细胞表现出 免疫抑制或功能衰竭相关的转录特征。进一步分析揭示，肿瘤细胞中的LOY与T细胞中的LOY呈显著正相关，提示两者可能存在协同作用机制。

研究团队通过小鼠模型进一步验证，LOY阳性肿瘤能够诱导肿瘤浸润T细胞发生继发性Y染色体缺失，这一发现为"LOY具有可传播性"的假说提供了直接证据。临床数据分析显示，当肿瘤细胞与T细胞同时发生LOY（双LOY）时，患者的预后最差：这类患者的生存期显著缩短。值得注意的是，双LOY状态是一个独立的不良预后因子，其预测价值不受其他临床因素干扰。基于这一发现，研究团队建议将双LOY状态纳入个体化风险预测模型（如Nomogram），作为评估患者预后的关键参数。

为何男性肿瘤发病率更高？研究进一步揭示，Y染色体上的多个关键基因（如KDM5D、UTY、DDX3Y）参与抗原呈递和干扰素信号通路，其丢失将直接削弱肿瘤的免疫原性。在“双LOY”环境下，CD8⁺ T细胞中细胞毒性基因（如GZMB、PRF1）表达显著下调，同时免疫检查点分子（PD-1、CTLA-4）上调，表现出典型的免疫衰竭表型。肿瘤细胞通过降低免疫识别压力，诱导T细胞失能，从而实现克隆逃逸与快速扩张。

研究团队提出三项关键建议：首先，建议将Y染色体缺失（LOY）检测整合到男性高发癌种（包括肝癌、膀胱癌、头颈癌和食管癌）的常规分子诊断流程中，构建基于LOY状态的精准预后评估体系；其次，在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或CAR-T细胞治疗过程中，推荐采用流式分选等技术优先筛选Y染色体阳性（Y⁺）T细胞作为治疗原料，避免回输存在功能缺陷的LOY细胞；最后，针对LOY机制开发双轨治疗策略，一方面通过基因补偿恢复Y染色体关键基因（如SRY、UTY等）功能，另一方面开发特异性抑制剂阻断LOY在肿瘤-免疫微环境中的扩散途径，这些干预措施有望显著提升男性癌症患者的治疗效果，并为解决男性免疫治疗响应率低的临床难题提供新的突破口。

研究表明，尽管Y染色体为男性特有，但其关键免疫调控基因（如KDM5D、UTY、DDX3Y）在女性X染色体中存在功能冗余的同源基因（paralogues）。这一发现具有双重重要意义：首先，它揭示了女性可能通过X染色体同源基因补偿机制获得先天的免疫调控优势；其次，为深入解析X-Y染色体在肿瘤免疫稳态中的协同互作提供了分子基础。特别值得注意的是，这种性别特异性的染色体补偿机制，可能正是导致男女在肿瘤免疫微环境响应差异的关键因素之一。

本研究首次从肿瘤细胞与免疫细胞的“双谱系”角度，系统揭示了Y染色体缺失在男性肿瘤进展中的协同致病机制，填补了长期以来性别差异致病本质研究的关键空白。研究不仅明确了LOY在CD4⁺/CD8⁺ T细胞中的免疫抑制作用，还揭示了肿瘤细胞可诱导免疫细胞发生继发性LOY，构建了“肿瘤–免疫协同免疫逃逸”模型，为解释男性在多种非生殖系统肿瘤中更高发病率和死亡率提供了全新机制视角。