青科沙龙第157期 | Science-中年发福的细胞基础与机制解析

在中年及以后阶段，保持身材苗条往往面临显著挑战，这一现象在男性群体中尤为突出。大量研究表明，40-65岁的中年人群普遍出现体脂率上升的趋势，其特征性表现为内脏脂肪组织（Visceral Adipose Tissue, VAT）的显著积累——这种脂肪主要沉积于腹腔内脏器官周围，而非分布于皮下脂肪组织（Subcutaneous Adipose Tissue, SAT），这种特殊的脂肪分布模式导致典型的"中心性肥胖"临床表现，即腰围增加和腹部凸出，也就是俗称的"中年发福"现象。值得注意的是，内脏脂肪的异常堆积与多种代谢紊乱密切相关，包括胰岛素敏感性降低以及代谢综合征风险显著升高。然而令人困惑的是，尽管人体在20-60岁期间的总能量消耗基本保持稳定，内脏脂肪组织却呈现进行性增加的趋势，这一看似矛盾的现象其背后的生理机制至今尚未得到充分阐明，仍是当前肥胖研究领域的重要科学问题。

2025 年 4 月 25 日，希望之城医学中心（City of Hope）王琼团队联合加州大学洛杉矶分校（UCLA）杨霞团队（王冠、李高岩为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis 的研究论文。该研究发现，中年时期内脏脂肪中的脂肪前体细胞（APC）的脂肪生成能力会显著提高。通过单细胞RNA测序技术，研究团队鉴定出一种中年特异性的脂肪前体细胞亚群CP-A细胞，该细胞在40-65岁阶段表现出独特的增殖活性和脂肪生成能力增强特征。研究进一步揭示白血病抑制因子受体（LIFR）信号通路在CP-A细胞脂肪生成过程中的关键调控作用，实验证实LIFR移植能特异性预防中年阶段内脏脂肪的不良扩张，而对年轻个体的脂肪组织发育无显著影响，这一发现不仅阐明了"中年发福"的细胞分子机制，更为开发针对性干预年龄相关性肥胖的靶向治疗策略提供了重要理论依据。

研究过程

研究人员首先通过小鼠模型开展谱系示踪实验，系统追踪了不同年龄阶段脂肪细胞及其前体细胞的动态变化。结果显示，当小鼠进入中年阶段（约相当于人类45岁）时，其内脏脂肪组织中新生脂肪细胞数量显著增加，而这一现象在年轻成年期几乎观察不到。这表明年轻时期脂肪细胞的更新率维持在极低水平，而到中年阶段这种抑制状态会被解除，脂肪组织通过新生脂肪细胞的生成实现体积扩张。

进一步的体内移植实验证实，将中年与年轻小鼠的内脏脂肪前体细胞共同移植至年轻受体小鼠体内时，中年来源的前体细胞表现出显著更强的脂肪细胞分化能力。当年轻小鼠的前体细胞分别移植至年轻或中年受体体内时，其成脂效率未出现明显差异。这一系列实验结果揭示，中年阶段脂肪前体细胞的增殖和分化潜能增强主要源于细胞内在的程序性重塑，而非受体微环境的影响。研究结果表明，中年时期构成了脂肪新生的关键时间窗口，此阶段的脂肪前体细胞显著激活，完全摆脱了青年时期维持的静默状态。

那么，中年时期内脏脂肪前体细胞如何实现脂肪新生能力的增强？研究团队采用单细胞RNA测序技术，在中年小鼠内脏脂肪组织中鉴定出一种此前未被描述的脂肪前体细胞亚群，命名为CP-A（committed preadipocyte, age-specific）。大量体内外分化实验显示，CP-A细胞具备显著的增殖优势及成脂潜能。该亚群细胞数量在小鼠12月龄（中年）时达峰值，随后于老年期（18月龄）显著减少，说明CP-A主要参与中年阶段的脂肪细胞新生。此外，CP-A的出现并非由损伤或高脂饮食等外部刺激诱导，而是由个体年龄驱动的内源性发育程序所决定。这些发现表明，中年时期脂肪组织发生了谱系重塑，脂肪干细胞分化出具有特定时间窗口的新型前体细胞CP-A，进而推动脂肪组织扩张。

在人类临床样本研究中，研究团队成功鉴定出与小鼠CP-A细胞相对应的人类同源脂肪前体细胞亚群。通过对20-65岁成年男性胰周内脏脂肪组织进行系统的单细胞转录组测序分析，研究人员识别出一类在转录组特征上与小鼠CP-A细胞高度保守的细胞群体。流式细胞术定量分析显示，该人类CP-A样细胞亚群的比例呈现显著的年龄依赖性增长趋势，在45-55岁中年群体中达到峰值（p<0.01）。这一发现证实人类脂肪组织在中年期同样经历了进化保守的脂肪谱系重塑过程，而CP-A样细胞很可能是介导人类中年期内脏脂肪特异性积聚的核心细胞类型。

在成功鉴定CP-A细胞的基础上，研究团队深入解析了其高成脂活性的分子机制。研究发现，白血病抑制因子受体（LIFR）在CP-A细胞中呈现特异性高表达，被确认为该细胞亚群的关键分子标志物。通过系统的功能验证，研究人员发现三个重要现象：首先，体外实验中LIFR特异性抑制剂可完全阻断中年小鼠CP-A细胞的成脂分化，但对年轻小鼠脂肪前体细胞无显著影响；其次，敲降LIFR表达显著降低CP-A细胞的新脂肪细胞形成能力；再者，在年轻小鼠脂肪前体细胞中过表达LIFR可显著增强其成脂活性。这些证据充分证实LIFR不仅是CP-A的表面标志物，更是调控其成脂分化的核心分子开关。

分子机制研究显示，LIFR通过经典的JAK-STAT3信号通路发挥作用。在CP-A细胞中，该通路显著富集；使用LIFR抑制剂处理可显著降低STAT3的磷酸化水平。进一步实验中，应用STAT3特异性抑制剂处理CP-A细胞，也可模拟LIFR抑制的效应，显著降低其成脂效率。这些结果共同证明，LIFR-STAT3通路是调控CP-A细胞高成脂能力的核心机制。

那么，干预该通路是否能够控制中年时期内脏脂肪的异常扩张？研究人员对9月龄小鼠连续10周注射LIFR抑制剂EC359，结果显示，实验组小鼠内脏脂肪重量明显低于对照组。而同样的处理对年轻小鼠则无显著影响，提示靶向LIFR信号可能在不影响正常脂肪发育的前提下，选择性地抑制中年期内脏脂肪的异常生长。

文章研究机制图

本研究首次从细胞学层面揭示了中年阶段脂肪细胞新生的分子机制，为"中年发福是否源于新脂肪细胞生成"这一长期争议的科学问题提供了确凿证据。研究成功鉴定出具有年龄特异性的脂肪前体细胞亚群CP-A及其关键调控通路LIFR-JAK-STAT3，证实脂肪前体细胞会随年龄增长发生内在的谱系重塑。这一突破性发现革新了人们对中年肥胖机制的传统认知：除已知的脂肪细胞肥大外，脂肪细胞新生同样是驱动中年肥胖及相关代谢异常的重要病理基础。值得注意的是，该研究在皮下脂肪组织中未观察到类似的细胞新生现象，这一鲜明对比凸显了内脏脂肪与皮下脂肪在发育起源和调控机制上存在本质差异。