青科沙龙第154期 | Nature-肿瘤免疫治疗与信号分子
免疫检查点阻断疗法（Immune Checkpoint Blockade, ICB）为临床癌症治疗带来了革命性的突破，显著改善了部分患者的预后。然而，大多数患者仍面临疗效不佳或出现耐药的问题。研究表明，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中树突状细胞（Dendritic Cells, DC）功能受损，可能是限制ICB疗效的关键因素之一。
DC在激活T细胞、启动抗肿瘤免疫反应中发挥着桥梁作用，其中DC1亚群的浸润程度与患者的生存期密切相关。然而，TME中普遍存在的免疫抑制信号会显著抑制DC1的成熟以及其抗原呈递能力，从而削弱免疫系统对肿瘤的识别和清除。因此，深入解析树突状细胞，尤其是DC1亚群功能的调控机制，并探索其潜在的靶向干预策略，对于提升ICB疗效、克服耐药问题具有重要意义。
研究过程
研究团队首先系统分析了接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的癌症患者肿瘤组织样本。通过对治疗前的转录组数据进行深入挖掘，研究人员发现树突状细胞（DC）的功能活化状态与患者临床预后存在显著相关性。特别值得注意的是，DC内STAT5与STAT3表达水平的相对比值展现出重要的预测价值。借助单细胞转录组测序技术，研究团队在治疗应答组和非应答组患者中观察到截然不同的分子动态变化。在获得良好治疗应答的患者中，ICB治疗后呈现出STAT5信号通路显著激活与STAT3信号通路明显抑制的特征性变化模式；而这一关键分子特征在治疗无应答患者中完全未被观察到。这一发现从临床样本层面首次证实，DC内STAT5与STAT3信号通路的动态平衡是调控ICB治疗应答的重要分子开关。
为了深入评估STAT3靶向治疗的临床转化潜力，研究团队系统性地考察了STAT3蛋白降解剂SD-36与抗PD-L1抗体的联合治疗方案。在具有不同免疫原性的MC38（高免疫原性）和B16F10（低免疫原性）两种荷瘤小鼠模型中，研究观察到显著的差异化治疗效果：SD-36单药治疗在两种肿瘤模型中均表现出明显的肿瘤生长抑制作用，而抗PD-L1单药治疗仅对MC38模型有效，对B16F10模型则基本无效。尤为重要的是，联合治疗组在两种模型中均展现出显著的协同效应，不仅显著增强了肿瘤抑制效果，还明显延长了荷瘤小鼠的生存期。
尽管STAT3长期被视为癌症治疗的重要靶点，但其靶向策略的开发一直面临诸多挑战。既往研发的小分子抑制剂和核酸类药物虽能在一定程度上阻断STAT3功能，但临床疗效有限；而上游JAK2的抑制策略则因其多功能性而引发严重的非特异性副作用。为突破这一困境，研究人员创新性地应用蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC）技术，成功开发出高选择性的STAT3降解剂。实验结果显示，该STAT3降解剂在多种小鼠肿瘤模型中，即使以低剂量给药，也展现出显著的抗肿瘤疗效，尤其在晚期、转移性及ICB耐药肿瘤中表现出独特的治疗优势。
为明确该药物的作用机制，研究团队建立了多个免疫缺陷模型系统，包括NSG重度免疫缺陷小鼠、Rag1⁻/⁻适应性免疫缺陷小鼠、Batf3⁻/⁻（DC1缺失）小鼠以及CD8⁺ T细胞清除模型。多重验证结果表明，STAT3降解剂的抗肿瘤作用依赖于DC1的存在，并通过“降解STAT3–激活STAT5”的信号轴重编程DC1功能，从而显著增强T细胞介导的免疫应答。
进一步地，研究人员评估了STAT3降解剂SD-36与抗PD-L1抗体的联合治疗效果。在MC38和B16F10荷瘤小鼠模型中，SD-36单药对两种肿瘤均表现出明显的抑制作用，而抗PD-L1单药仅对MC38有效，对B16F10无明显疗效。值得注意的是，两药联合治疗在两种模型中均展现出协同增强的抗肿瘤效果。
在此基础上，研究团队又开发出新一代STAT3降解剂SD-2301。体内外实验表明，SD-2301在STAT3降解效率上较SD-36提升了4–5倍，能够更有效地促进DC成熟并增强CD8⁺ T细胞的功能，从而发挥出更优异的抗肿瘤活性。重要的是，SD-2301在保持良好安全性的同时，展现出更高的治疗效价与良好的临床转化前景。
综上所述，该研究首次揭示了ICB治疗通过重塑DC中STAT3与STAT5信号通路的动态平衡，有效激活T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。王少萌教授团队长期致力于小分子药物和蛋白降解技术研究，是最早将PROTAC技术应用于关键蛋白靶向降解的研究团队之一。该研究由王少萌教授课题组与肿瘤免疫研究团队密切合作，充分发挥各自在蛋白质降解和肿瘤免疫领域的互补优势，通过深度交叉融合，推进STAT3靶向降解剂的临床转化进程，为肿瘤免疫治疗开辟了全新的治疗路径。
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