青科沙龙第151期 | Nature-转移性胰腺癌转录组与癌细胞谱系表型可塑性的空间图谱

胰腺癌（Pancreatic Cancer）是一种具有高度恶性特征的消化道肿瘤，其诊断与治疗均面临重大挑战。在组织学分类中，胰腺导管腺癌（PDAC）占据了所有胰腺癌病例的95%以上。该疾病早期诊断率较低，多数患者在确诊时已进展至晚期阶段。由于五年生存率极低（不足10%）且预后极差，胰腺癌在临床医学领域被称为"癌中之王"。值得注意的是，难治性胰腺癌患者多因癌细胞广泛转移而导致治疗失败。然而，肿瘤微环境的空间异质性如何驱动治疗抵抗，其转录组机制仍有待深入解析。

2025 年 4 月 23 日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华教授与Anirban Maitra教授团队在顶级期刊《Nature》上发表了题为 "Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer" 的重要研究成果。该研究基于空间转录组技术，对胰腺导管腺癌（PDAC）患者的原发灶及多器官转移灶样本进行高分辨率空间解析，系统刻画了肿瘤克隆结构、谱系表型及肿瘤微环境（TME）的空间分布特征，首次从空间维度解析了PDAC转移过程中的克隆演化与微环境互作规律。这项研究成果不仅为靶向肿瘤可塑性与微环境协同作用的治疗策略提供了新思路，同时也为实体瘤空间组学研究建立了系统性的分析范式。

研究过程

在这项突破性研究中，研究团队运用空间高分辨率转录组学技术，对13例胰腺导管腺癌（PDAC）患者的55份样本（包括原发肿瘤及肝、肺、腹膜转移灶）进行了系统解析，成功构建了涵盖肿瘤谱系状态、克隆结构及肿瘤微环境（TME）的高精度多维图谱。

研究发现，癌细胞在从原发部位向不同器官转移过程中呈现出显著的转录组学动态变化，其中肝脏与肺部转移灶之间的差异最为突出。基于拷贝数变异构建的系统发育树显示，患者间存在高度异质性的进化轨迹和克隆扩散模式。研究人员在单个组织样本中检测到多种肿瘤谱系状态的共存现象，包括同一器官内不同转移病灶的异质性分布。

进一步分析揭示，特定细胞谱系状态与肿瘤微环境特征存在显著的空间相关性：表达TGF-β1的肌成纤维细胞癌相关成纤维细胞（myCAF）与侵袭性"基底样"癌细胞呈现明显的空间共定位，而与"经典"或"中间"状态细胞无此关联。这一发现通过小鼠模型和患者来源类器官的跨物种验证得到确认。特别值得关注的是，基底样癌细胞与肌成纤维细胞的协同分布模式伴随着浆细胞的微环境排斥，空间邻域分析表明CXCR4-CXCL12信号通路是介导这一免疫排斥现象的关键分子机制。

该研究揭示了胰腺癌的克隆进化模式的高度异质性：不同患者的原发灶与转移灶之间缺乏统一的演化规律，甚至同一器官内也存在多个独立克隆亚群的共存现象。癌细胞谱系表型并非由克隆起源决定，而是显著依赖于局部微环境的影响。这一发现阐明了胰腺癌中癌细胞表型可塑性与微环境之间的动态协同关系，强调了微环境在调控肿瘤异质性中的关键作用。

综上所述，本研究开创性地从空间组学视角揭示了PDAC转移过程中克隆演化与微环境互作的动态规律，建立了"时空异质性-微环境重塑-表型可塑性"的调控网络模型。这一发现不仅为开发靶向肿瘤生态系统的联合治疗策略奠定了分子基础，更重要的是构建了整合空间转录组、克隆演化与微环境分析的多维研究范式，将推动实体瘤精准治疗研究进入空间组学时代。