青科沙龙第149期 | Cell-The Microglial Lineage: Present and Future

作为免疫系统的核心效应细胞，巨噬细胞的高度异质性特征及其发育起源机制一直是免疫学领域最具挑战性的科学问题之一。近年来，随着单细胞转录组测序技术的突破性进展，研究者们已经能够在单细胞分辨率下全面绘制巨噬细胞在不同组织微环境中的异质性图谱，并动态解析其时空发育特征，从而揭示了许多具有组织特异性功能的新型巨噬细胞亚群及其分化调控规律。其中，小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）中高度特化的组织驻留型巨噬细胞，不仅在神经发育过程中参与突触修剪和神经环路重塑等关键生理过程，更在神经炎症反应和神经退行性疾病的病理进程中扮演着重要角色。

长期以来，科学界普遍认为小胶质细胞仅特异性地分布于中枢神经系统。然而，这一传统认知在2023年被李汉杰团队发表于《Cell》的突破性研究所改写：该研究通过创新的多组学整合分析策略，首次系统性地在人类胚胎多个外周组织（包括皮肤、心脏、睾丸等）中鉴定出大量具有典型小胶质细胞分子特征和转录组特征的细胞群体。这一重大发现不仅拓展了我们对小胶质细胞生物学特性的认识，更提出了一个亟待解决的重要科学问题：在功能上与中枢神经系统存在显著差异的外周神经系统（PNS）中，是否同样存在着具有独特表型和功能特征的小胶质细胞群体？

2025年4月7日，国际顶级学术期刊《Cell》在线发表了李汉杰团队题为"Peripheral nervous system microglia-like cells regulate neuronal soma size throughout evolution"的突破性研究成果。该研究通过整合跨物种、高时空分辨率的单细胞转录组测序技术与多组学分析平台，首次在外周神经系统中鉴定出一群具有典型小胶质细胞分子特征、且在进化过程中与物种体型大小密切相关的特殊细胞群体，将其命名为"外周神经系统小胶质细胞"（PNS microglia）。这一重大发现从根本上颠覆了神经科学领域延续百年的传统认知——即小胶质细胞仅存在于中枢神经系统的理论框架。研究团队采用自主研发的高通量单细胞转录组测序技术（MARS-seq），对涵盖人类、食蟹猴、猪、小鼠和大鼠等多个物种的中枢及外周神经系统进行了系统性的免疫细胞图谱解析。通过建立跨物种单细胞转录组数据库和机器学习分析模型，研究人员不仅成功鉴定了PNS microglia这一全新细胞亚群，更创新性地对人类胚胎发育过程中22个关键时间节点的组织样本进行了精细化动态追踪。研究数据清晰地揭示了PNS microglia与CNS microglia在发育分化轨迹上的高度保守性，为理解神经系统免疫监视的进化机制提供了全新的理论依据。

研究过程

突破百年认知：外周神经系统存在“小胶质细胞”

传统神经科学理论认为，小胶质细胞只存在于中枢神经系统。鉴于前期的研究工作在外周组织中发现小胶质细胞，该研究团队猜测在外周神经系统中可能也存在“小胶质细胞”。通过对不同物种（人、食蟹猴、猪、小鼠、大鼠）中枢神经系统和外周神经系统的免疫细胞进行无偏差单细胞转录组测序，研究团队成功在人类、食蟹猴和猪的外周神经系统中发现一类免疫细胞，其转录组和表观组与CNS microglia高度相似，因此将其命名为PNS microglia。值得注意的是，这一类细胞在小鼠和大鼠中未能检测到，这也解释了过去未曾发现这一重要细胞群体的原因。

共同发育起源：PNS microglia与CNS microglia的卵黄囊起源

通过自主研发的高精度单细胞转录组测序平台（具备低细胞需求量和最小化批次效应的技术优势），研究团队系统采集了人类胚胎发育过程中22个关键时间节点的多种组织样本，结合基因模块分析和拟时序分析，首次在单细胞分辨率下揭示了PNS与CNS microglia的谱系发育图谱。研究通过真实时间的谱系追踪证实，这两类细胞群体均起源于胚胎发育早期的卵黄囊来源的巨噬细胞前体，随后在中枢和外周神经系统的微环境影响下分别分化为CNS与PNS microglia。该发现创新性地通过真实发育时序数据解析了巨噬细胞亚群间的谱系关联与时空分化规律，为深入解析巨噬细胞异质性及其发育机制提供了新的视角。

重构神经胶质单元：三元互作新范式

经典教科书认为，外周神经元胞体被卫星胶质细胞（Satellite glial cells）形成的包膜所包裹，形成神经元-卫星胶质细胞二元结构。然而，李汉杰团队的研究发现，PNS microglia实际上主要位于卫星胶质细胞包膜内部，直接包裹神经元胞体，建立了神经元-小胶质细胞-卫星胶质细胞的三元结构。这一发现修正了传统教科书中的模型，揭示了PNS microglia在外周神经系统中的独特定位，为理解外周神经系统的精细调控提供了结构基础。

功能机制解析：从形态调控到物种进化

Peripheral nervous system microglia-like cells regulate neuronal soma size throughout evolution: Cell