青科沙龙第144期 | Cell Metab-代谢物在跨物种生物系统中的表观遗传调控功能
抗生素的过度使用和滥用已导致抗微生物药物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）问题日益严峻，成为全球公共卫生安全的重大威胁。在抗生素的选择压力下，细菌进化出多种耐药机制，其中持留菌（Persisters）的形成尤为引人关注。持留菌作为细菌群体中的特殊亚群，虽未发生基因突变，却能够通过进入代谢休眠状态来耐受抗生素的杀伤作用，并在治疗结束后迅速恢复活性，导致感染反复发作。这一独特的生存策略使持留菌成为AMR研究领域的重要焦点。
近年来的研究表明，乙醛酸循环（Glyoxylate shunt）作为一种替代三羧酸循环的代谢途径，在细菌应对环境压力中发挥着关键作用。该代谢途径使细菌能够在营养匮乏条件下，通过利用乙酸和脂肪酸等非糖原碳源进行糖异生，从而维持能量供应和细胞存活。这一代谢适应机制已被证实是持留菌在抗生素压力下得以存活的重要基础。然而，关于乙醛酸循环是否参与细菌免疫逃逸过程，以及其在宿主-病原体相互作用中的具体作用机制，仍有待进一步阐明。
研究过程
研究团队首先通过虚拟筛选预测可能与TET2蛋白结合的代谢物，并结合体外酶活实验和核磁共振（NMR）等技术，证实乙醛酸作为α-酮戊二酸（α-KG）的结构类似物，能够竞争性结合TET2蛋白的催化中心，抑制其酶活性。在巨噬细胞感染沙门氏菌的过程中，细菌迅速激活乙醛酸循环，使胞内乙醛酸浓度升高至约400 µM，远超其抑制TET2的IC50值。乙醛酸削弱了Stat1-TET2复合物的去甲基化功能，阻断了JAK-STAT信号通路下游抗菌基因（如Nos2）的持续激活，从而为持留菌的生存创造了有利的免疫抑制环境。
在体内实验中，研究团队通过外源性补充维生素C激活TET2酶活，并联合抗生素治疗，显著减少了持留菌在小鼠各器官的定植和存活。值得注意的是，维生素C与抗生素的联合疗法不仅延缓了细菌感染的复发，还显著延长了感染小鼠的生存期。这一疗效仅在野生型小鼠中观察到，而在携带 Tet2HxD 失活突变的小鼠中未见相同效果，进一步证明宿主TET2功能的完整性对于清除持留菌至关重要。本研究从宿主-病原体互作的角度出发，为理解免疫代谢调控机制及抗感染治疗策略提供了新的理论依据。
代谢物不仅是细胞能量代谢的中间产物，亦是关键的表观遗传调控因子。叶丹研究员及其团队长期致力于细胞代谢与表观遗传的交互调控机制研究，先后报道了2-羟基戊二酸（2-HG）、延胡索酸（Fumarate）、琥珀酸（Succinate）及衣康酸（Itaconate）等代谢物在肿瘤或免疫细胞中的表观遗传调控作用。与上述代谢物不同，乙醛酸（Glyoxylate）作为病原菌来源的代谢产物，通过抑制宿主表观遗传调控酶TET2活性介导细菌免疫逃逸。
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本研究首次将代谢物在表观遗传调控中的作用从单一细胞水平拓展至宿主-病原体互作的复杂生物系统，为微生物组学、免疫学及肿瘤学等交叉领域的研究提供了新的思路，并为开发针对病原菌代谢适应和免疫逃逸的创新疗法奠定了重要的理论基础。
原文链接
Pathogen-derived glyoxylate inhibits Tet2 DNA dioxygenase to facilitate bacterial persister formation - ScienceDirect
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