青科沙龙第136期 | Nature-靶向液-液相分离，抑制肿瘤生长和转移

在攻克肿瘤等严重威胁人类健康的重大疾病的征程中，若要精准地探寻治疗靶点，亟需拓展更为多元且广阔的思路。将目光聚焦于生物大分子凝聚体这一前沿靶点，无疑为药物研发领域带来了全新的机遇。通过这一创新路径，药物研发的边界得以突破，许多因结构特殊、功能复杂等原因，过去难以通过传统手段进行靶向治疗的蛋白质，现如今可以成为精准作用的目标，为重大疾病的药物研发开辟出一片崭新的天地。     

2025年1月15日，苏州大学周芳芳、谢枫、浙江大学张龙、杨兵、毛峥伟共同通讯在Nature在线发表题为“Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis”的研究论文，该研究发现发现促癌转录因子 FOXM1 的凝聚现象是驱动三阴性乳腺癌发生转移的关键因素。 
 
  研究过程    
该研究通过筛选乳腺肿瘤细胞中的相分离蛋白，确定叉头(FKH)盒蛋白M1 (FOXM1)为最具潜力的候选物。致癌性FOXM1通过与FKH共识DNA元件的液-液相分离（LLPS）过程，划分了细胞核中的转录装置，进而维持了染色质的可及性，并对肿瘤的转移生长起到了关键作用。 此外，通过筛选表观遗传学化合物文库确定AMPK激动剂是FOXM1缩合的抑制剂。AMPK在固有无序区(IDR)磷酸化FOXM1，干扰缩合物，减少致癌转录，积累双链DNA以刺激先天免疫反应，并赋予离散的FOXM1激活免疫原性相关基因表达的能力。 研究人员通过开发一种遗传密码扩展的正交系统，证明了在特定IDR1位点的磷酰基部分引发静电排斥，从而有效消除了FOXM1的LLPS。同时，研究团队还设计了一种靶向IDR1并携带AMPK磷酸化残基的磷酸模拟肽（FIP4），用于进一步破坏FOXM1的LLPS。富含FIP4的纳米颗粒（FIP4-NPs）在抑制肿瘤恶性进展、恢复肿瘤免疫原性和改善肿瘤免疫治疗方面显示出良好前景。总之，这些发现不仅为FOXM1的功能与机制提供了新的深刻见解，还为临床应用开发了具有广阔前景的方法。

 这一研究成果为筛选和靶向蛋白凝聚体提供了一套全面、系统且普适的科学方法。研究团队还深入揭示了FOXM1在功能转换过程中的分子机制，清晰阐明了AMPK激活与肿瘤免疫原性调控之间的内在联系。从临床应用角度来看，该研究为提升肿瘤免疫原性提供了全新的策略，具有重要的临床参考价值，并有望在肿瘤治疗领域引发深远的变革。
     原文链接   
Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis | Nature