青科沙龙第127期 | Cell-胆汁淤积瘙痒机制与肝脏相关疾病治疗新方法

慢性瘙痒是一种使人衰弱的症状，会严重影响胆汁淤积等肝病患者的生活质量。胆汁酸（BAs）激活人G蛋白偶联受体MRGPRX4（hX4）与促进胆汁淤积性瘙痒有关。然而，详细的潜在机制仍然难以捉摸。   

2024年10月29日，北京大学雷晓光、李毓龙、首都医科大学陈煜共同通讯在Cell杂志在线发表了题为“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”的研究论文，该研究揭示了用于治疗肝脏疾病而不引起瘙痒的胆汁酸衍生物。在这里，研究人员发现3-硫酸酸化BAs在有瘙痒症状的胆汁淤积症患者中升高。该研究解决了hX4-Gq与3-磷酸脱氧胆酸（DCA-3P）配合物的冷冻电镜结构，3-磷酸脱氧胆酸是内源性3-硫酸脱氧胆酸（DCA-3S）的模拟物。该结构揭示了MRGPR家族蛋白中前所未有的配体结合袋，突出了BAs上的3-羟基（3-OH）基团在激活hX4中的关键作用。在此结构信息的指导下，设计并开发了化合物7 (C7)，一个缺乏3-OH的BA衍生物。值得注意的是，C7可有效缓解肝脏疾病模型的肝损伤和纤维化，同时显著减轻瘙痒副作用。       
 
  研究过程    

BAs是肝脏中胆固醇代谢的最终产物，在许多生理活动中起重要作用。胆汁淤积症是由几种不同的遗传、激素、药理或生理因素引起的，通常会导致BAs的积累。目前治疗胆汁淤积性瘙痒（CP）的方法包括利福平、熊去氧胆酸（UDCA）、胆酸胺、贝扎贝特（bezafitate）和利福平，但它们对减轻胆汁淤积患者的瘙痒症状的疗效有限，而且往往伴有副作用。迄今为止，由于瘙痒机制尚不清楚，治疗CP的有效药物有限。许多临床研究表明BAs与CP密切相关。重要的是，最近有报道称，人类MRGPRX4（hX4）是一种表达于人类背根神经节（DRG）神经元中的G蛋白偶联受体，是CP的内源性受体。但缺乏详细的机制认识，严重阻碍了临床对CP的诊断和治疗。在此，研究人员发现有瘙痒症状的胆汁淤积症患者与无瘙痒的患者相比积累了3-硫酸酸化BAs。这种磺化增加了BA对hX4的亲和力，加重了BA引起的hX4人源化大鼠的瘙痒症状。此外，利用一种更有效的hX4激动剂，3-磷酸脱氧胆酸（DCA-3P），解决了DCA-3P结合hX4的冷冻电镜结构，揭示了BA ' 3-羟基（3-OH）基团在激活hX4中的重要作用。此外，还证实OCA通过激活hX4诱导瘙痒副作用。基于对BAs如何激活hX4的结构洞察，开发了C7，一种不含3-OH的OCA衍生物。C7对人FXR有较强的激活作用，而hX4没有。因此，该研究揭示了BAs在CP中的作用，BAs激活hX4的结构基础，确定了hX4是OCA诱导瘙痒的主要受体，并将C7作为治疗NASH无瘙痒的有希望的候选者。 
     原文链接  
 https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01149-8