青科沙龙第89期 | Cell-创新药物助力心脏“减肥"又“强壮”-基于结构精准设计有效改善心肌肥厚的apelin受体调节剂
心血管疾病是全球的头号死因。心力衰竭是所有心血管疾病的终点，是人类与心血管疾病“最后的战役”，也是心血管领域尚未被攻克的“高地”。高血压和血栓等病理性刺激导致的心肌肥大是心力衰竭的主要诱因之一，抑制和逆转病理性心肌肥大以及延缓心肌重构的发展是心衰的主要治疗策略。尽管多种上市药物联合治疗很大程度改善了心血管疾病的治疗现状，但目前心衰领域仍然存在可用药物较少、药物机制和用药方法不明确导致的疗效不足、用药安全性问题等。因此，新靶点的发现和创新药物研发势在必行。
Apelin受体（APLNR）是A类G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，调节多种生理病理过程，包括体液稳态、焦虑和抑郁、心血管以及代谢性疾病。Apelin是APLNR的内源性配体，可同时激活APLNR下游的G蛋白和β-arrestin信号通路，在心血管系统功能调节中发挥着关键作用。
已有研究表明，APLNR激活可促进血管舒张、正性肌力、血管生成、利尿、降低血压等，还参与心血管疾病的病理生理调节，如抑制心肌纤维化、减轻病理性心肌肥厚、抵抗心力衰竭和肺动脉高压等，被认为是极有前景的心血管疾病干预靶点。APLNR的内源性配体apelin作为平衡激动剂，能够同时激活下游的多种信号通路；而某些配体可以诱导受体选择性结合某一种下游蛋白，使胞内信号偏向众多下游通路中的某一种通路传导，例如选择性激活G蛋白信号通路或β-arrestin信号通路，这类具有功能选择性的配体称为“偏向性配体”。内源性配体apelin诱导的心脏保护效应主要归因于APLNR的G蛋白信号，而β-arrestin信号的激活在健康人心脏中反而引起有害的心肌肥厚。因此，研究人员对开发G蛋白偏向的APLNR激动剂作为治疗心力衰竭的潜在药物越来越感兴趣。多家国际知名药企和科研机构如安进、阿斯利康、礼来、剑桥大学等都在尝试开发有效的APLNR激动剂类药物，目前已开发了若干β-arrestin信号减弱的部分G蛋白偏向激动剂，如MM07多肽和CMF-019小分子等，部分进入临床研究，但至今仍未有靶向该受体的分子成功获批上市。
