只知道老年痴呆和帕金森？HUABIO带你了解真实的神经退行性疾病！
神经退行性疾病是一类跟衰老密切相关的脑结构异常化和脑功能性衰退的异质性疾病，最终将导致患者认知和/或运动功能的进行性丧失，对人口迅速老龄化的社会构成威胁。这类疾病主要包括：阿尔茨海默病（AD）、额颞痴呆（FTD）、路易体痴呆（LBD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿病（HD）、帕金森病（PD）和脊髓小脑性共济失调（SCA）等。目前，神经退行性疾病的具体病因不明，致病机制复杂，在治疗方面仍然是全世界需要攻克的难题1。这类疾病的临床表现各不相同，但都具有一些共同的病理机制，主要包括蛋白质质量控制和降解途径缺陷、线粒体稳态功能失调和神经炎症。
HUABIO开发了神经退行性疾病主要靶点蛋白抗体，扫描下方二维码即可获取神经退行性疾病相关产品清单。
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01 神经退行性疾病与毒性蛋白聚集体
神经退行性疾病的一个主要病理性特征是胞质蛋白或核蛋白的区域聚集2。包括AD中的Aβ斑块、AD和其他tau蛋白相关疾病中的过度磷酸化的tau纤维缠结、PD和其他突触核蛋白病中α-突触核蛋白（α-syn）的聚集体、ALS 和 FTD中TAR DNA 结合蛋白TDP-43的包涵体，以及HD和其他CAG重复相关多聚谷氨酰胺病中的聚谷氨酰胺蛋白聚集体等。这些毒性蛋白聚集体通过干扰细胞正常生命活动而造成细胞损伤。蛋白质量控制体系在预防这些错误折叠蛋白的产生和积累中发挥重要作用，主要包括分子伴侣蛋白系统、未折叠蛋白响应（UPR）、自噬途径蛋白降解、内质网相关蛋白降解（ERAD）和蛋白酶体途径3,4。
02 神经退行性疾病与线粒体稳态
线粒体是哺乳动物细胞中的“能量生产”细胞器，作为代谢高度活跃的细胞，神经元具有高能量需求，并且对线粒体功能的变化特别敏感。ROS的产生在受损的线粒体中被放大，与正常的衰老过程和大多数已知的神经退行性疾病有关5。除了ATP的产生，线粒体在很多细胞生命活动中也起着关键作用，包括各种细胞代谢活动、钙信号传导和细胞死亡等，所有这些都是神经退行性疾病发展的核心过程6。
03 神经退行性疾病与神经炎症
尽管神经炎症在神经退行性疾病中的确切致病机制仍存在争议，但其依旧是所有神经退行性疾病的重要病理标志之一。神经系统中介导神经炎症发生发展的免疫细胞主要包括小胶质细胞和星形胶质细胞；JAK/STAT通路、NF-κB信号通路和NLRP3炎症信号通路参与了神经系统的炎症反应。神经炎症的诱因主要包括细胞内有毒刺激（如蛋白聚集）、病原体感染、创伤性损伤或自身免疫等信号7。其中，神经炎症与线粒体也高度相关，有研究表明星形胶质细胞中线粒体障碍导致脂肪酸降解受阻而引发神经炎症和神经变性8。
04 常见神经退行性疾病
PART.1 阿尔茨海默症
阿尔茨海默症（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床表现包括记忆障碍、失语、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆。AD被世界卫生组织确认为全球公共卫生重点，至今没有有效的治疗方法。
AD分为早发性和散发性两种，前者的遗传因素主要包括淀粉样蛋白前体蛋白（APP），早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）。后者受到环境因素和遗传因素的共同影响，其中APOE基因变异是散发性AD最大的风险因子。
AD病理学的主要特征是淀粉样斑块和由过度磷酸化的tau蛋白引起的神经原纤维缠结，淀粉样斑块主要由具有40或42个氨基酸（Aβ40和Aβ42）的异常Aβ组成。淀粉样蛋白假说是AD发病机制最为普遍接受的理论9。随着研究的深入，科学家们提出了其他致病假说，包括线粒体级联假说和神经炎症假说等10。
阿尔茨海默症（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床表现包括记忆障碍、失语、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆。AD被世界卫生组织确认为全球公共卫生重点，至今没有有效的治疗方法。
AD分为早发性和散发性两种，前者的遗传因素主要包括淀粉样蛋白前体蛋白（APP），早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）。后者受到环境因素和遗传因素的共同影响，其中APOE基因变异是散发性AD最大的风险因子。
AD病理学的主要特征是淀粉样斑块和由过度磷酸化的tau蛋白引起的神经原纤维缠结，淀粉样斑块主要由具有40或42个氨基酸（Aβ40和Aβ42）的异常Aβ组成。淀粉样蛋白假说是AD发病机制最为普遍接受的理论9。随着研究的深入，科学家们提出了其他致病假说，包括线粒体级联假说和神经炎症假说等10。
PART.2 帕金森病
帕金森病（PD）是一种快速增长的神经退行性疾病，临床表现主要是运动迟缓伴静止性震颤、强直等。PD的致病因素包括了遗传和环境，遗传因素主要涉及SNCA，LRRK2，PRKN，PINK1和GBA基因的突变。帕金森病的病理生理学似乎是由异常的α-syn聚集、线粒体功能障碍、溶酶体或囊泡转运、突触转运问题和神经炎症的复杂相互作用引起的，这些疾病机制共同导致黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元加速死亡。临床上治疗PD以多巴胺能药物为主，辅以其他非药物治疗手段11。
帕金森病（PD）是一种快速增长的神经退行性疾病，临床表现主要是运动迟缓伴静止性震颤、强直等。PD的致病因素包括了遗传和环境，遗传因素主要涉及SNCA，LRRK2，PRKN，PINK1和GBA基因的突变。帕金森病的病理生理学似乎是由异常的α-syn聚集、线粒体功能障碍、溶酶体或囊泡转运、突触转运问题和神经炎症的复杂相互作用引起的，这些疾病机制共同导致黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元加速死亡。临床上治疗PD以多巴胺能药物为主，辅以其他非药物治疗手段11。
PART.3 肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种罕见的致命疾病，也称为运动神经元疾病。临床表现主要是被公认为由于脊髓和皮质运动神经元变性而导致的进行性麻痹。遗传因素是ALS患病的主要原因，按照遗传方式，ALS可分为家族性ALS和散发性ALS。目前已鉴定出30多个ALS致病基因和相关基因，以C9orf72, SOD1,TARDBP和FUS为主12。ALS的病理生理学集中在 RNA 代谢受损、蛋白质平衡/自噬改变、细胞骨架/运输缺陷、线粒体功能障碍和 DNA 修复受损，临床上至今无有效药物治疗ALS13。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种罕见的致命疾病，也称为运动神经元疾病。临床表现主要是被公认为由于脊髓和皮质运动神经元变性而导致的进行性麻痹。遗传因素是ALS患病的主要原因，按照遗传方式，ALS可分为家族性ALS和散发性ALS。目前已鉴定出30多个ALS致病基因和相关基因，以C9orf72, SOD1,TARDBP和FUS为主12。ALS的病理生理学集中在 RNA 代谢受损、蛋白质平衡/自噬改变、细胞骨架/运输缺陷、线粒体功能障碍和 DNA 修复受损，临床上至今无有效药物治疗ALS13。
PART.4 多发性硬化症
多发性硬化症（MS）是一种自身免疫介导的中枢神经系统神经退行性疾病，通常见于年轻成人，可导致躯体残疾、认知障碍和生活质量下降14。与AD、PD和ALS这些遗传易感疾病不同，MS不被认为是遗传性疾病，但存在一些基因会增加此类疾病的易感性。EBV病毒感染、阳光（UVB）暴露少、吸烟和维生素D缺乏在导致MS发展中起着重要作用。MS 的主要病理特征是静脉周围炎性病变导致脱髓鞘伴轴突横断，临床上治疗MS通常采用需要长期使用的免疫抑制剂或免疫调节剂，另外，免疫重建疗法可以作为短期疗程给予而产生持久的免疫作用，这是目前最接近MS潜在治愈的方法15。
PART.5 亨廷顿病
亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病，由编码突变亨廷顿蛋白（mHTT）的HTT基因的第一个外显子的CAG重复扩增引起。症状涉及不同方面，包括运动、认知和精神。通常在中年发病，目前尚无有效治疗手段。HD的分子发病机制复杂，被认为主要是由mHTT蛋白的毒性功能获得引起的。mHTT蛋白在大脑神经元中发生聚集沉积，损伤神经元的正常生理功能，最终导致神经元死亡。HD的潜在疗法包括靶向HTT基因、清除mHTT蛋白以及其他针对炎症和细胞替代的治疗策略16。
05 神经退行性疾病的生物标志物
各神经退行性疾病主要生物标志物
doi: 10.1016/j.cell.2022.12.032
将生物标志物纳入神经退行性疾病的药物开发和临床试验有望帮助开发和验证神经系统疾病的潜在靶点和药物疗效。目前，中枢神经系统疾病检测手段主要包括生化检测和病理成像检测。样本类型主要分为3种：脑组织、脑脊液（CSF）和血液17。
AD的检测指标主要包括：
①PET成像检测脑组织中不溶性的Aβ和tau；
②脑脊液或血浆中的Aβ42/Aβ40比值、总tau（T-tau）和P-tau（P-tau181和P-tau271）含量；
③脑脊液和皮肤中病理性α-突触核蛋白 (α-synP)聚集播种活性可以作为PD和LBD的标志物。
对于大多数神经退行性疾病，NfL被视为髓鞘轴突变性的标志物，神经粒蛋白是突触后变性和功能障碍的标志物，突触前变性有几种新出现的标志物，包括SV2A，SNAP-25和GAP-43。血浆GFAP是反应性星形胶质细胞的生物标志物，sPDGFR-β可能是毛细血管周细胞损伤的标志物。除此之外，近年来研究较为热门的是将miRNA和称为外泌体的细胞外微囊泡作为神经退行性疾病的分子标志物，并将miRNA视为一种潜在的治疗方法18,19。
doi: 10.1016/j.cell.2022.12.032
将生物标志物纳入神经退行性疾病的药物开发和临床试验有望帮助开发和验证神经系统疾病的潜在靶点和药物疗效。目前，中枢神经系统疾病检测手段主要包括生化检测和病理成像检测。样本类型主要分为3种：脑组织、脑脊液（CSF）和血液17。
AD的检测指标主要包括：
①PET成像检测脑组织中不溶性的Aβ和tau；
②脑脊液或血浆中的Aβ42/Aβ40比值、总tau（T-tau）和P-tau（P-tau181和P-tau271）含量；
③脑脊液和皮肤中病理性α-突触核蛋白 (α-synP)聚集播种活性可以作为PD和LBD的标志物。
对于大多数神经退行性疾病，NfL被视为髓鞘轴突变性的标志物，神经粒蛋白是突触后变性和功能障碍的标志物，突触前变性有几种新出现的标志物，包括SV2A，SNAP-25和GAP-43。血浆GFAP是反应性星形胶质细胞的生物标志物，sPDGFR-β可能是毛细血管周细胞损伤的标志物。除此之外，近年来研究较为热门的是将miRNA和称为外泌体的细胞外微囊泡作为神经退行性疾病的分子标志物，并将miRNA视为一种潜在的治疗方法18,19。
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参考文献：
1 Katsnelson, A., De Strooper, B. & Zoghbi, H. Y. Neurodegeneration: From cellular concepts to clinical applications. Sci Transl Med 8, 364ps318, doi:10.1126/scitranslmed.aal2074 (2016).
2 Taylor, J. P., Hardy, J. & Fischbeck, K. H. Toxic proteins in neurodegenerative disease. Science 296, 1991-1995, doi:10.1126/science.1067122 (2002).
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16 Tabrizi, S. J. et al. Potential disease-modifying therapies for Huntington's disease: lessons learned and future opportunities. Lancet Neurol 21, 645-658, doi:10.1016/S1474-4422(22)00121-1 (2022).
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18 Doroszkiewicz, J., Groblewska, M. & Mroczko, B. Molecular Biomarkers and Their Implications for the Early Diagnosis of Selected Neurodegenerative Diseases. Int J Mol Sci 23, doi:10.3390/ijms23094610 (2022).
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