好胆固醇？坏胆固醇？胆固醇代谢竟有双重“醇”格？！

葡萄糖和脂质是人类所必需的营养物质。它们为细胞提供能量和基石。葡萄糖和脂质的代谢在健康个体中受到精确的调节。糖脂代谢紊乱会导致严重的疾病，包括心血管疾病、糖尿病和脂肪肝。
胆固醇是真核细胞细胞膜中的一种主要甾醇。它垂直于双分子层表面，3β-羟基与极性头和类固醇核相互作用，等辛基尾部作用到相邻脂质的脂肪酸酰基/鞘氨醇链上。

胆固醇对人体的健康具有双重作用。

一方面，胆固醇是身体中的必需物质，存在于人体的每个细胞中，是构成细胞和激素分泌、神经正常传递、促进无机盐吸收的重要物质来源之一。胆固醇也是合成维生素D3及胆汁酸的前体，对于维持生命活动和生理功能至关重要。

另一方面，胆固醇在体内的水平需要被严格控制，过高或过低的胆固醇水平都可能对健康产生不利影响。例如，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）通常被称为“坏胆固醇”，在动脉壁上沉积可能导致动脉硬化、高血压、糖尿病等健康问题。而高密度脂蛋白胆固醇（HDL）则被认为是“好胆固醇”，能够帮助清除动脉内的杂质，对心血管健康有益。因此，维持胆固醇在合理范围内对健康至关重要。

胆固醇代谢包括四个步骤
胆固醇生物合成

27碳胆固醇可以从乙酰辅酶A开始从头合成，其中两个分子缩合并与第三个乙酰辅酶A反应形成 HMG-CoA。下一步将HMG-CoA转化为甲羟戊酸，甲羟戊酸是甾醇和非甾醇类异戊二烯的必需前体（此步骤由胆固醇生物合成的限速酶HMGCR催化）。甲羟戊酸经过一系列五个反应生成香叶基焦磷酸（GPP），然后生成法尼基焦磷酸（FPP）。在接下来的两个反应中，两个 FPP 分子结合形成角鲨烯，角鲨烯被角鲨烯单加氧酶氧化为 2,3-环氧角鲨烯。SM 最近被确定为该途径中的第二个限速酶。FPP 还可以与 GPP 之前生成的异戊二烯焦磷酸缩合，形成香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）。随后2,3-环氧角鲨烯环化生成羊毛甾醇，这是第一个带有类固醇核心的中间体。然后，羊毛甾醇通过 Bloch 途径、Kandutsch-Russell 途径或涉及两者的混合途径继续生成，最终成为胆固醇。
胆固醇摄取

除了从头生物合成外，细胞还可以从血液和饮食中获取外源胆固醇。循环中的胆固醇以各种形式的脂蛋白存在，这些脂蛋白的大小、蛋白质和脂质含量和载脂蛋白类型各不相同。极低密度脂蛋白（VLDL）由肝脏产生，富含三酰甘油（TAG）和胆固醇。经过脂质水解和交换后，VLDL 转化为中密度脂蛋白，然后转化为低密度脂蛋白（LDL），后者富含胆固醇和胆固醇酯（CE），并特别携带载脂蛋白B（APOB）。LDL 被细胞表面的LDL受体（LDLR） 吸收，包括肝细胞和淋巴细胞中的常染色体隐性高胆固醇血症 （ARH；也称为LDLRAP1）和成纤维细胞中的禁用同源物2（DAB2）。这两种网格蛋白衔接蛋白识别LDLR胞质尾部中的典型内吞分选信号NPxY序列，并进一步募集衔接蛋白-2和网格蛋白以启动包被囊泡中的内吞作用。随着内体pH值降低，LDLR从开放构象转变为封闭构象并释放结合的LDL。然后，它被COMMD/CCDC22/CCDC93和Wiskott-Aldrich综合征蛋白和 SCAR同源物复合物分选并回收回表面。另一方面，LDL被运送到晚期内体/溶酶体，其中携带的CE被水解成游离胆固醇。通过尼曼-匹克C型（NPC）1、2和溶酶体相关膜糖蛋白2的协调作用，溶酶体腔中的胆固醇被插入到限制膜上 ，然后运输到下游细胞器，主要是PM和ER，这可能需要溶酶体-过氧化物酶体-ER膜接触 。

与大多数细胞中发生的LDLR介导的血浆LDL吸收不同，饮食中的胆固醇大部分（>85%）未酯化，并被肠细胞顶端表面的NPC1-like 1（NPC1L1）蛋白选择性吸收。到达小肠后，饮食中的胆固醇被胆汁盐溶解，并以混合胶束的形式穿过未搅拌的水层。然后被NPC1L1的N端结构域吸收，从而触发C端尾部与PM分离。这会将YVNxxF序列暴露给NUMB，NUMB是另一种网格蛋白衔接蛋白，与ARH和DAB2一样属于磷酸酪氨酸结合域家族。然而，ARH和DAB2不参与NPC1L1的内化，LDLR中的NUMB也不参与。这种不同的内吞机制的存在可能与特定组织中衔接蛋白的差异表达相对应，并允许 LDLR对LDL的吸收和NPC1L1对游离胆固醇的吸收独立调节以达到最佳输入水平。携带内吞胆固醇的囊泡沿着微丝迁移，到达内吞回收区并最终到达 ER。值得注意的是，NPC1L1在人体肝脏中也高度表达，并促进由 ATP 结合盒（ABC）亚家族 G（ABCG）成员 5/ABCG8 异二聚体排泄的胆汁胆固醇的重吸收。

过量的胆固醇会引起细胞毒性，必须将其排出细胞。在肠细胞中，过量的胆固醇通过顶端膜上的ABCG5/G8分泌回肠腔，或与CE一起包装成新生的乳糜微粒，乳糜微粒在高尔基体进一步成熟后，从基底外侧释放到淋巴系统，然后进入血液循环。或者，游离胆固醇与磷脂一起通过ABC亚家族A成员1（ABCA1）直接或间接地流出到细胞外APOA-I，形成新生的高密度脂蛋白（HDL） （preβ-HDL）颗粒，并进入血液 。与肠细胞一样，肝细胞在顶端（小管）膜上表达ABCG5/G8，用于胆汁胆固醇分泌，在基底外侧（窦状）膜上表达ABCA1，用于HDL生物合成。肝细胞和肠细胞都是APOA-I产生的主要部位。胰腺也可以产生APOA-I。乳糜微粒和HDL随后通过脉管系统到达身体的其他部位，前者为外周细胞提供膳食脂肪酸，后者从外周细胞中去除多余的胆固醇。在富含胆固醇的巨噬细胞（泡沫细胞）中，ABCA1、ABCG1和B类I型清道夫受体（SR-BI）促进大部分胆固醇释放，ABCA1介导的胆固醇流出产生前β-HDL，在卵磷脂：胆固醇酰基转移酶的活性下，转化为成熟的HDL，以接受来自ABCG1的胆固醇 。HDL被运回肝脏，在那里CE 或全息粒子被SR-BI和其他机制选择性地吸收。从CE中水解的胆固醇要么被肝细胞利用，要么直接排泄到胆汁中，要么转化为胆汁酸后最终通过粪便排出。除了胆固醇逆向转运和肝胆分泌外，经肠道胆固醇排泄也作为体内清除胆固醇的重要途径受到越来越多的关注。
胆固醇酯化

胆固醇酯化细胞对抗胆固醇积累的另一种策略是用脂肪酸酰基辅酶a将其浓缩。该反应由两种er定位的同工酶催化，即全身的ACAT1和肠细胞和肝细胞中的ACAT2（图1）。ACATs可被胆固醇激活，并利用胆固醇或其他固醇和带有3β-羟基的固醇类分子作为底物。由此产生的CEs要么储存在脂滴（LDs）中，要么分泌在脂蛋白的疏水核心中。acat2介导的CE产生在高细胞脂质水平下增强，活性氧（ROS）诱导的氧化竞争性地阻断酶的泛素化和降解，从而改善脂质过载引起的脂肪毒性。然而，动脉壁巨噬细胞中CEs的存在赋予了早期动脉粥样硬化的泡沫状外观特征。
不同组织中的胆固醇代谢

胆固醇主要在肝脏中合成，但所有的哺乳动物细胞都能产生胆固醇。它作为脂蛋白的一个组成部分在血液中运输。外周细胞通过低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）介导的内吞作用吸收胆固醇。低密度脂蛋白胆固醇从肝脏转移到其他组织被称为正向胆固醇转运。巨噬细胞通过I类清道夫受体（SR-BI）从氧化LDL（oxLDL）获得胆固醇，并通过ABCA1和ABCG1将胆固醇排泄到高密度脂蛋白（HDL）。然后高密度脂蛋白将胆固醇带回肝脏，这一过程被称为胆固醇反向转运。

在肠道中，NPC1L1通过囊泡内吞机制从肠腔内吸收胆固醇。胆固醇和脂肪酸通过ACAT2转化为胆固醇酯（CE），ACAT2通过脂质超载诱导的氧化稳定在半胱氨酸277（Wangetal.，2017b）。CE构成了脂蛋白的疏水核心，包括乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。ABCG5和ABCG8形成一种异源二聚体，将胆固醇转运到肠腔内。

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Left: Western blot analysis of LIMPII on different lysates with Rabbit anti-LIMPII antibody (HA721967) at 1/5,000 dilution and  competitor's antibody at 1/5,000 dilution.

Right: Immunocytochemistry analysis of Neuro-2a cells labeling LIMPII with Rabbit anti-LIMPII antibody (HA721967) at 1/200 dilution.(Green: LIMPII; Blue: DAPI; Red: beta Tubulin)

HNF-4-alpha Recombinant Rabbit Monoclonal Antibody [JE63-17]
Catalog# HA721006