青科沙龙第125期 | Nat Biomed Eng-改进针对胶质母细胞瘤的CAR T疗法
然而CAR T疗法针对胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）在内的诸多实体瘤效果却十分有限。为了进一步提升CAR T细胞在治疗实体瘤时的疗效，当前大多数研究致力于改良CAR T细胞内的共刺激信号传导结构域或通过基因编辑系统重编程细胞状态，以达到提升其治疗实体瘤时的疗效的目的。
而作为肿瘤细胞特异性识别的核心部件，CAR T细胞的细胞外抗原结合结构域，基本上沿用初代CAR T采用单链抗体（Single-chain Fragment variable, scFv）的设计。然而，scFv由单克隆抗体的轻链（VL）和重链（VH）通过Linker连接而成，因此scFv的重、轻链易发生错误聚集和折叠，结构稳定性较差，不仅影响了T细胞识别抗原细胞能力，还可引起非抗原依赖性的T细胞激活，导致T细胞的过早耗竭，极大的降低了CAR-T疗法的治疗效果。因此，开发不依赖于传统scFv的CAR T抗原结合结构域的新策略，可能为提高CAR T细胞治疗实体瘤疗效提供重要的支持。
北京时间2024年10月17日，西湖实验室谢琦团队与曹龙兴团队合作在Nature Biomedical Engineering杂志发表了题为“Targeting overexpressed antigens in glioblastoma via CAR T cells with computationally designed high-affinity protein binders”的研究论文。该研究基于计算蛋白质设计的方法从头设计并筛选得到了针对胶质母细胞瘤表面的高表达的肿瘤抗原EGFR和CD276两个靶点高亲和力的迷你结合蛋白（Binder）CAR结构，同现阶段临床实验中的相同靶点的scFv CAR结构相比较，在临床前模型中Binder CAR显著提高了CAR T疗法对于胶质母细胞瘤的治疗效果。