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青科沙龙第81期 | Nature-一种新型抗利尿激素调控肿瘤引起的肾功能障碍

维持肾功能和体液平衡对脊椎动物和无脊椎动物应对各种生理病理应激至关重要。恶性肿瘤患者经常出现肾功能失调和少尿症,导致体液排出与毒素清除受损,严重危害机体健康。由于发病机制不明,透析是肿瘤相关肾功能失调的唯一治疗方案。领域之前的研究主要聚焦抗肿瘤药物的肾毒性,但近一半的实体瘤患者在确诊时和治疗前就出现肾功能失调;肿瘤相关免疫或炎症反应也被认为是潜在的致病因素。然而,恶性肿瘤是否及如何直接靶向肾脏、扰乱其生理功能,仍然大量未知。

肾小管上皮细胞对水分子的转运是机体排水的关键步骤,存在于不同物种中,包括人和果蝇,且受到激素调控。人和果蝇都有多种促进肾小管排水的利尿素,但其对立面抗利尿素的研究非常有限。果蝇中目前没有明确的抗利尿素,人体唯一的抗利尿素精氨酸血管加压素(AVP)也很难解释诸多生理病理调控。
2023年12月6日,武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院医学研究院、泰康生命医学中心的宋威团队与武汉大学中南医院老年医学科的叶旭军团队在Nature上发表了A novel antidiuretic hormone governs tumour-induced renal dysfunction的文章,通过保守的果蝇肿瘤模型和高通量体内筛选,意外鉴定到果蝇中第一例明确的抗利尿素——ITPF,并揭示它由恶性肿瘤和肠道内分泌细胞分泌,直接作用于果蝇马氏管(类似于人的肾小管),破坏其排水功能,导致严重的体液潴留。分子机制包括 ITPF激活马氏管星状上皮细胞中的GPCR受体TkR99D及其下游NOS-cGMP信号通路,抑制体液排出。另外,他们还发现哺乳动物神经激肽 3 受体 (NK3R)作为果蝇TkR99D的同源物在肾小管上皮细胞中表达,通过小分子药物阻断NK3R有效改善多种恶性肿瘤导致的小鼠肾小管功能障碍。

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