青科沙龙第35期丨μ型阿片受体活性和信号传导调接机制浅析

研究内容：

吗啡和芬太尼是最常用的阿片类药物，它们通过激活μ型阿片受体（μOR）介导的G蛋白信号通路和arrestin阻遏蛋白信号通路产生镇痛效应和毒副反应。我们首先解析了吗啡和芬太尼结合下人源μOR-G蛋白信号复合体的结构，明确了两者在结合受体上的关键差异因素，并且阐释了不同活性的芬太尼及其系列衍生物与μOR相互作用的构效关系。此外，我们进一步揭示了μOR 的G蛋白信号偏向性激动剂TRV130、PZM21和SR17018结合人源μOR的分子结构，发现这些信号偏向性配体优先和μOR的正性结合口袋TM3一侧相互作用，而不是TM6/7一侧。反之，吗啡和芬太尼与TM3和TM6/7区域形成双重均衡相互作用。我们发现，突变TM6/7互作界面的氨基酸残基几乎消除了由吗啡和芬太尼引起的μOR招募arrestin的活性。新设计的减弱了与TM6/7一侧相互作用的化合物显示出G蛋白偏向性信号活性。研究结果为芬太尼识别μOR的机理以及μOR的信号传导特征提供了重要见解，有助于合理设计下一代强效镇痛药。

嘉宾介绍：
庄友文，中国科学院上海药物研究所副研究员。主要研究方向为G蛋白偶联受体（GPCR）结构药理研究和基于GPCR结构的理性药物设计。主要针对与帕金森氏症（PD）、阿尔兹海默症（AD）、精神分裂症和疼痛等神经精神类疾病密切相关的神经递质GPCR药物靶标，如阿片受体和多巴胺受体等，综合应用结构生物学、生物化学和计算生物学等多学科交叉技术方法，对该类GPCR的药物分子识别模式、受体活性调节和信号传导分子机制以及药物-受体靶标构效关系开展研究，尤其是对药物分子的选择性和GPCR信号通路偏好性进行揭秘，并以此为基础开展新药设计。目前以通讯/第一作者身份在国际顶尖期刊Cell（3篇）、Cell Research、Nature Chemical Biology以及Nature Communications（3篇）等发表多篇研究论文，2021年在Cell发表同期封面故事文章，2022年发表Cell同期亮点文章并被Faculty Opinions推荐和评述，相关研究成果获得同行高度评价。这些研究成果为推动靶向神经精神类疾病等设计更为安全有效的药物奠定了重要的分子基础和理论依据，提供了新思路。获得包括第二届上海市科技青年35人引领计划、中科院院长奖等多项奖项，博士毕业论文入选2021年度中国科学院优秀博士学位论文（100篇）。