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青科沙龙第115期 | Cell-孕激素驱动的B7-H4在“癌-胚”中的免疫耐受

在癌症和妊娠期间，免疫耐受机制发挥着至关重要的作用。癌症通过多种机制逃避免疫系统的监视，而妊娠则需要母体免疫系统对半同种异体的胎儿表现出耐受。在这两种情况下，免疫耐受机制的失衡可能导致严重的后果：癌症的进展和扩散，以及妊娠失败。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICB）在癌症治疗中的成功应用，人们越来越关注肿瘤微环境（TME）中的免疫调节分子。然而，大多数癌症患者对当前的免疫治疗没有反应，这提示我们肿瘤微环境中可能存在其他未被充分认识的免疫抑制机制。
2024年7月4日，来自美国密歇根大学（University of Michigan）的科学家在Cell 在线发表题为“Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance”的研究论文，该研究发现B7-H4 (VTCN1) 是一种肿瘤-胎儿免疫耐受检查点。作者证明了B7-H4的基因缺失会在异基因妊娠模型中导致免疫激活和胎儿吸收。同样地，B7-H4在MPA/DMBA诱导的乳腺癌进程中也发挥了作用，伴随着CD8+ T细胞耗竭。女性激素筛查显示，孕激素刺激了胎盘和乳腺癌细胞中的B7-H4表达。

在机制上，孕激素受体（PR）结合到一个新发现的−58 kb增强子上，从而通过PR-P300-BRD4轴介导B7-H4的转录。PR拮抗剂或BRD4降解剂在小鼠B7-H4+乳腺癌模型中增强了免疫治疗效果。因此，作者的研究揭示了一种女性性激素（孕激素）通过B7-H4与肿瘤-胎儿免疫耐受的机制和生物学联系，并表明PR-P300-BRD4轴可作为治疗B7-H4+癌症的靶点。

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