青科沙龙第105期 | Cell-DNMT3A驱动的克隆性造血促进炎性骨流失的发生

伴随着身体的衰老，骨髓中的造血干/祖细胞（HSPC）在某些情况下会产生体细胞突变，其中一些突变能够赋予细胞更大的增殖优势，但是这些突变并不伴有任何血液癌变，一般将这样的现象称为意义未明的克隆性造血 (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP)。CHIP是一种与年龄密切相关的疾病，在65岁以上人群中占到10%以上，90 岁以上的成年人中高达 20%, 但是在低于50岁的人群中则很少发现。所以，CHIP又被称之为年龄相关的克隆性造血（age-related clonal hematopoiesis, ARCH）。CHIP 被证实与多种疾病相关，包括：血液癌症、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、中风、慢性阻塞性肺病和骨质疏松症等。在携带CHIP的人群中，大约有18% 的外周血细胞携带特定的 CHIP 突变，即来自单个突变的骨髓祖细胞。CHIP 突变最常发生在编码表观遗传调节因子中的两个基因：DNMT3A（DNA methyltransferase 3A）和TET2（ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 2）。TET2 和 DNMT3A 分别控制胞嘧啶去甲基化和甲基化，两者占到CHIP 突变的近三分之二。

牙周炎被发现与多种其他疾病的发生具有明显的相关性，包括：脑卒中、心脏病、类风湿性关节炎、糖尿病、消化系统疾病、慢性阻塞性肺疾病等。深入研究牙周炎及其共发病的致病机理具有重大的意义，将为牙周病及其共发病的预防、诊断和治疗提供新的策略。虽然王辉研究员与上海交通大学的李晓菲教授之前的研究发现骨髓HSPC的训练免疫是连接牙周炎及其相关共发病的重要机制 ，但是训练免疫是一类“短时可逆”的记忆，骨髓中是否存在“长时固化”的记忆？HSPC衰老是免疫衰老的根本原因，同时影响固有和适应性免疫。因为免疫细胞是驱动慢性炎症性疾病发生的主要元件，所以CHIP驱动的骨髓HSPC改变将可能影响多种疾病并且可能是慢性炎症发生的重要内在因素。普遍认为衰老通过破坏牙周组织的免疫稳态平衡及其再生潜能，从而使其对牙周炎的易感性升高。所以王辉等认为伴随衰老发生的CHIP通过改变骨髓中HSPC的分化与增殖，使得大量高炎性的免疫细胞通过血管进入到牙周或其他组织部位，从而诱导或加重牙周炎及其相关共发病的发生。

2024年6月4日，宾夕法尼亚大学George Hajishengallis教授（王辉研究员为第一作者，现为四川大学华西口腔医学院研究员）和德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis教授团队合作，联合北卡罗来纳大学教堂山分校的Kimon Divaris教授（共同第一作者）和美国FDA的潘博虎（共同第一作者，现就职于MD Anderson 癌症研究中心）在Cell杂志上发表了名为 Clonal hematopoiesis driven by mutated DNMT3A promotes inflammatory bone loss的长文，通过临床数据分析与动物实验首次证实DNMT3A驱动的CHIP促进炎症性骨流失（牙周炎与关节炎）的发生与发展，同时揭示了其发挥作用的免疫学机制。