组蛋白修饰：基因表达的“调控开关”
组蛋白修饰是指在组蛋白特定的氨基酸残基上，通过酶催化添加或移除化学基团的过程。这些修饰改变了组蛋白的电荷和立体结构，从而影响DNA与组蛋白的相互作用和染色质的紧致程度。
组蛋白修饰的描述规则：组蛋白结构+氨基酸名称+氨基酸位置+修饰类型。例如：H3K4ac代表H3组蛋白的第4位赖氨酸发生乙酰化；H2AK119ub1代表H2A组蛋白的第199位赖氨酸发生单泛素化。
01 甲基化 Methylation
组蛋白修饰的描述规则：组蛋白结构+氨基酸名称+氨基酸位置+修饰类型。例如：H3K4ac代表H3组蛋白的第4位赖氨酸发生乙酰化；H2AK119ub1代表H2A组蛋白的第199位赖氨酸发生单泛素化。
01 甲基化 Methylation
组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传修饰，通过在组蛋白上特定的氨基酸残基（主要是赖氨酸和精氨酸）添加甲基基团来调节基因的表达。组蛋白甲基化与染色质结构和功能密切相关，可以通过多种机制促进或抑制基因表达。
修饰位置：组蛋白甲基化主要发生在组蛋白H3和H4的赖氨酸（K）和精氨酸（R）残基上，可以是一甲基化（mono）、二甲基化（di）、三甲基化（tri）。
常见的甲基化位点包括：
H3K4：与转录激活相关。
H3K9：与转录抑制相关，通常与异染色质形成有关。
H3K27：与基因沉默相关。
H3K36：与活跃的转录延伸相关。
H3K79：参与DNA损伤修复和转录调控。
H4R3：与转录激活或抑制相关，具体功能取决于其甲基化状态。
H3K9：与转录抑制相关，通常与异染色质形成有关。
H3K27：与基因沉默相关。
H3K36：与活跃的转录延伸相关。
H3K79：参与DNA损伤修复和转录调控。
H4R3：与转录激活或抑制相关，具体功能取决于其甲基化状态。
修饰酶：组蛋白甲基转移酶（HMTs）；组蛋白去甲基化酶（HDMs）。
甲基化的作用依赖于具体位置。如H3K4me1 通常与增强子的活性相关，H3K4me3 与启动子区域的活跃基因转录相关，H3K27me3 与转录沉默相关，特别是在多能性干细胞中。其主要功能包括：
1.调节基因表达：不同位点的甲基化可促进或抑制基因表达。
2.染色质状态调控：甲基化可以通过改变染色质的开放性来影响转录。
3.细胞分化与发育：某些甲基化标记在特定发育阶段起关键作用。
4.疾病相关性：异常甲基化常与癌症、自身免疫疾病和神经系统疾病有关。
02 乙酰化 Acetylation
02 乙酰化 Acetylation
组蛋白乙酰化是一种重要的表观遗传修饰，通过在组蛋白的赖氨酸残基上添加乙酰基（-COCH₃）来调控染色质结构和基因表达。组蛋白乙酰化是动态的，可由特定的酶进行可逆调控。
修饰位置：组蛋白乙酰化主要发生在组蛋白H3和H4的赖氨酸残基上。
常见的乙酰化位点包括：
H3K9ac：通常与基因激活相关。
H3K27ac：与增强子活性密切相关。
H3K14ac：与活性转录相关。
H4K16ac：与染色质开放和基因激活密切相关。
H3K27ac：与增强子活性密切相关。
H3K14ac：与活性转录相关。
H4K16ac：与染色质开放和基因激活密切相关。
修饰酶：组蛋白乙酰化是由两类主要酶调控的可逆过程，组蛋白乙酰转移酶（HATs）添加乙酰基；组蛋白去乙酰酶（HDACs）去除乙酰基。
组蛋白乙酰化通过调控染色质开放性和转录活性，在基因表达调控、细胞功能和疾病发生中起着至关重要的作用。其主要功能包括：
1.调节染色质状态：
乙酰化通过中和赖氨酸的正电荷，削弱组蛋白与DNA之间的相互作用，从而使染色质更加松散（开放态），促进转录因子和RNA聚合酶的结合。
去乙酰化则使染色质更加紧密（封闭态），抑制基因表达。
乙酰化通过中和赖氨酸的正电荷，削弱组蛋白与DNA之间的相互作用，从而使染色质更加松散（开放态），促进转录因子和RNA聚合酶的结合。
去乙酰化则使染色质更加紧密（封闭态），抑制基因表达。
2.促进转录激活：
某些HATs直接募集到启动子区域，激活基因表达。
H3K27ac常作为活跃增强子的标志，调控基因表达网络。
某些HATs直接募集到启动子区域，激活基因表达。
H3K27ac常作为活跃增强子的标志，调控基因表达网络。
3.参与细胞过程
细胞分化与发育：乙酰化标记对细胞命运决定至关重要。
DNA修复：乙酰化修饰参与DNA损伤修复途径。
应激反应：调节代谢、炎症和细胞周期。
细胞分化与发育：乙酰化标记对细胞命运决定至关重要。
DNA修复：乙酰化修饰参与DNA损伤修复途径。
应激反应：调节代谢、炎症和细胞周期。
4.与疾病的关系
癌症：HAT或HDAC异常表达可导致基因表达失衡。
神经退行性疾病：如阿尔茨海默病，与Sirtuins的失调相关。
代谢疾病：HDACs参与代谢调控和胰岛素抵抗。
03 磷酸化 Phosphorylation
癌症：HAT或HDAC异常表达可导致基因表达失衡。
神经退行性疾病：如阿尔茨海默病，与Sirtuins的失调相关。
代谢疾病：HDACs参与代谢调控和胰岛素抵抗。
03 磷酸化 Phosphorylation
组蛋白磷酸化是一种重要的表观遗传修饰，通过在组蛋白上的特定氨基酸残基（主要是丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸）添加磷酸基团来调控染色质结构和基因表达。这一修饰通常由细胞信号通路激活，并与DNA损伤修复、细胞周期调控、染色质重塑等生物学过程密切相关。
修饰位置：组蛋白磷酸化主要发生在组蛋白的N端尾部。
常见的磷酸化位点包括：
H3S10（组蛋白H3第10位丝氨酸）：与染色质去凝集和基因激活相关，特别是在细胞周期中。
H3S28：与基因活化相关，通常与H3S10磷酸化协同作用。
H2AXS139（γ-H2AX）：DNA损伤修复的标志，参与双链断裂修复。
H2BS14：与细胞凋亡相关。
H3S10（组蛋白H3第10位丝氨酸）：与染色质去凝集和基因激活相关，特别是在细胞周期中。
H3S28：与基因活化相关，通常与H3S10磷酸化协同作用。
H2AXS139（γ-H2AX）：DNA损伤修复的标志，参与双链断裂修复。
H2BS14：与细胞凋亡相关。
修饰酶：组蛋白磷酸化的动态调控依赖于两类酶，蛋白激酶（Kinases）添加磷酸基；磷酸酶（Phosphatases）去除磷酸基。
组蛋白磷酸化通过快速动态的调控机制，在基因表达、染色质状态变化和细胞命运决定中扮演关键角色，主要功能包括：
1.调节染色质结构
磷酸化通常通过改变组蛋白的电荷分布，导致染色质去凝集，从而促进转录因子的结合。
某些磷酸化修饰（如H3S10p）可以协调与其他修饰（如乙酰化）的协同作用，形成特定的“表观遗传标记”。
磷酸化通常通过改变组蛋白的电荷分布，导致染色质去凝集，从而促进转录因子的结合。
某些磷酸化修饰（如H3S10p）可以协调与其他修饰（如乙酰化）的协同作用，形成特定的“表观遗传标记”。
2.参与基因激活
H3S10和H3S28的磷酸化常与活跃基因的转录启动有关，尤其是在应激反应和信号通路激活中。
H3S10和H3S28的磷酸化常与活跃基因的转录启动有关，尤其是在应激反应和信号通路激活中。
3.DNA损伤修复
γ-H2AX（H2AXS139磷酸化）是双链DNA断裂修复的关键标志，能够募集DNA修复因子到损伤部位。
γ-H2AX（H2AXS139磷酸化）是双链DNA断裂修复的关键标志，能够募集DNA修复因子到损伤部位。
4.细胞周期调控
H3S10磷酸化是有丝分裂过程中染色质凝集的重要标志，调控染色体的分离和重组。
H3S10磷酸化是有丝分裂过程中染色质凝集的重要标志，调控染色体的分离和重组。
5.细胞凋亡
H2BS14磷酸化与染色质片段化和细胞凋亡密切相关，是细胞死亡信号的重要标志。
H2BS14磷酸化与染色质片段化和细胞凋亡密切相关，是细胞死亡信号的重要标志。
04 泛素化 Ubiquitination
组蛋白泛素化是一种重要的表观遗传修饰，通过将泛素（Ub，一种小型蛋白质）共价附着在组蛋白的特定位点上，调节染色质结构、基因表达和DNA修复等多种生物学过程。组蛋白泛素化是动态的，可逆的，并受到多种酶的精确调控。
修饰位置：组蛋白泛素化通常发生在组蛋白H2A和H2B上。
常见的泛素化位点包括：
H2AK119：单泛素化（monoubiquitination），通常与基因沉默和抑制相关。
H2BK120：单泛素化，与转录激活相关，通常协同其他组蛋白修饰（如H3K4me3和H3K79me2）。
其他组蛋白（如H3和H4）也可被泛素化，但较少见且功能尚未完全明确。
修饰酶：组蛋白泛素化通过以下三个主要步骤实现，这些步骤由一系列特定酶完成：
激活（Activation）：E1泛素激活酶使用ATP激活泛素。
结合（Conjugation）：E2泛素结合酶将泛素转移至目标蛋白。
连接（Ligation）：E3泛素连接酶将泛素共价连接到目标组蛋白的赖氨酸残基上。
此外，去泛素化由特定的去泛素化酶（DUBs）完成。
组蛋白泛素化在基因表达调控、DNA损伤修复、染色质稳定性等方面发挥重要作用，是理解细胞功能和疾病机制的重要切入点，其主要功能包括：
1.调控基因表达
H2BK120单泛素化促进转录激活，通过稳定RNA聚合酶II并协助组蛋白甲基化（如H3K4和H3K79的甲基化）。
H2AK119单泛素化通常与基因沉默相关，如Polycomb抑制复合体（PRC1）通过H2AK119泛素化维持染色质沉默。
2.调控染色质结构
泛素化通过影响组蛋白与DNA的相互作用，改变染色质的松紧状态，从而调节染色质开放性。
3.参与DNA损伤修复
H2A泛素化在DNA双链断裂（DSB）修复中发挥重要作用。γ-H2AX的磷酸化与H2A泛素化协同工作，促进DNA修复因子的招募。
4.维持染色体稳定性
泛素化修饰有助于染色体分离、DNA复制和染色质的动态重塑。
组蛋白泛素化是一种重要的表观遗传修饰，通过将泛素（Ub，一种小型蛋白质）共价附着在组蛋白的特定位点上，调节染色质结构、基因表达和DNA修复等多种生物学过程。组蛋白泛素化是动态的，可逆的，并受到多种酶的精确调控。
修饰位置：组蛋白泛素化通常发生在组蛋白H2A和H2B上。
常见的泛素化位点包括：
H2AK119：单泛素化（monoubiquitination），通常与基因沉默和抑制相关。
H2BK120：单泛素化，与转录激活相关，通常协同其他组蛋白修饰（如H3K4me3和H3K79me2）。
其他组蛋白（如H3和H4）也可被泛素化，但较少见且功能尚未完全明确。
修饰酶：组蛋白泛素化通过以下三个主要步骤实现，这些步骤由一系列特定酶完成：
激活（Activation）：E1泛素激活酶使用ATP激活泛素。
结合（Conjugation）：E2泛素结合酶将泛素转移至目标蛋白。
连接（Ligation）：E3泛素连接酶将泛素共价连接到目标组蛋白的赖氨酸残基上。
此外，去泛素化由特定的去泛素化酶（DUBs）完成。
组蛋白泛素化在基因表达调控、DNA损伤修复、染色质稳定性等方面发挥重要作用，是理解细胞功能和疾病机制的重要切入点，其主要功能包括：
1.调控基因表达
H2BK120单泛素化促进转录激活，通过稳定RNA聚合酶II并协助组蛋白甲基化（如H3K4和H3K79的甲基化）。
H2AK119单泛素化通常与基因沉默相关，如Polycomb抑制复合体（PRC1）通过H2AK119泛素化维持染色质沉默。
2.调控染色质结构
泛素化通过影响组蛋白与DNA的相互作用，改变染色质的松紧状态，从而调节染色质开放性。
3.参与DNA损伤修复
H2A泛素化在DNA双链断裂（DSB）修复中发挥重要作用。γ-H2AX的磷酸化与H2A泛素化协同工作，促进DNA修复因子的招募。
4.维持染色体稳定性
泛素化修饰有助于染色体分离、DNA复制和染色质的动态重塑。
05 乳酸化 Lactylation
组蛋白乳酸化是一种新发现的表观遗传修饰，通过在组蛋白赖氨酸残基上添加乳酸基团（lactyl group）实现调控。它首次于2019年被报道，是继乙酰化、甲基化、磷酸化等经典修饰后的又一重要发现，与细胞代谢和基因表达密切相关。
修饰位置：组蛋白泛素化通常发生在赖氨酸残基上。
常见的乳酸化位点包括：
H3K18la：与基因转录激活密切相关。
其他可能位点：在组蛋白H3和H4的N端尾部发现，具体功能尚需进一步研究。
组蛋白乳酸化是一种新兴的表观遗传修饰，通过代谢物乳酸直接调控基因表达，连接代谢状态与表观遗传调控，其主要功能包括：
1.基因表达调控
激活基因表达：乳酸化通过中和赖氨酸的正电荷，改变组蛋白与DNA的相互作用，导致染色质去凝集状态，促进基因转录。
响应代谢变化：乳酸化水平与乳酸浓度呈正相关，细胞代谢变化可直接调节乳酸化，从而影响基因表达。
2.参与细胞代谢-表观遗传耦联
细胞应激与缺氧反应：在缺氧条件下，糖酵解增加乳酸产生，乳酸化上调与细胞适应性反应相关。
炎症与免疫调控：研究表明乳酸化在巨噬细胞中调控炎症相关基因的表达，是代谢与免疫功能的关键调节因子。
3.与其他修饰协同作用
乳酸化可能与乙酰化、甲基化等其他修饰协同，形成复杂的表观遗传网络。
组蛋白修饰的“密码学” Histone Code
这些组蛋白修饰并非单独起作用，而是通过复杂的组合形成一种“组蛋白修饰密码”（Histone Code）。这一密码能够被专门的“读者”蛋白识别，从而决定染色质的功能状态。
这些组蛋白修饰并非单独起作用，而是通过复杂的组合形成一种“组蛋白修饰密码”（Histone Code）。这一密码能够被专门的“读者”蛋白识别，从而决定染色质的功能状态。
读者蛋白Readers：Readers是可以识别某种修饰的蛋白质，能够识别和结合特定修饰基团的蛋白基因表达和其他细胞过程，如BRD4识别乙酰化标记；HP1识别H3K9me3。
写者蛋白Writers：Writers是催化某种修饰发生的酶，负责在组蛋白上添加修饰基团，如HATs和HMTs。
擦除蛋白Erasers：Erasers是使某种修饰去除的酶，负责去除组蛋白上修饰基团的蛋白，恢复组蛋白的原始状态，如HDACs和HDMs。
这三类蛋白共同参与组蛋白的动态修饰和功能调节。事实上，每一个不同位点的不同种修饰都对应不同的Writers、Erasers和Readers。