您的当前位置: 首页 >促销与新闻

11-2019

生物相关最新研究进展及新闻简报

发布时间:11/12/2019

喜讯 | Science发文,揭示NOD1NOD2的棕榈酰化修饰介导细胞内源性免疫的重要机制

北京时间2019年10月25日,浙江大学医学院Dante Neculai教授团队、孙启明教授团队、加拿大Princess Margaret癌症研究所研究中心Brain Raught教授团队合作在Science杂志上发表题为“Palmitoylation of NOD1 and NOD2 is required for bacteria sensing”的研究论文。该文发现NLR家族的两个重要受体蛋白NOD1NOD2能够在棕榈酰转移酶ZDHHC5的作用下发生棕榈酰化修饰,从而介导细菌性炎症信号通路的发生。 

该论文由浙江大学基础医学系博士生陆喦,郑裕萍,加拿大Princess Margaret癌症研究所研究中心博士后Étienne Coyaud, 浙江大学基础医学系讲师张超为共同第一作者完成。浙江大学基础医学院Dante Neculai教授,孙启明教授,加拿大Princess Margaret癌症研究所研究中心Brain Raught教授,多伦多St Michael医院Gregory D. Fairn教授为共同通讯作者。

研究背景

先天性免疫反应是人体防御外来病原体和应激物的第一道防线。这种快速非特异性的反应依赖于模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)对病原相关分子模式(pathogen associate molecular patterns, PAMPs)以及损伤细胞所释放的损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)的快速识别。

炎症性肠病是几种肠道疾病的总称,其中最为人所知的便是克罗恩病与溃疡性结肠炎了。罹患这些疾病的患者数量并不少,而且会出现腹泻、便血等症状,严重引起身体不适。在长期发病之下,它还有恶化成结直肠癌的风险。

目前,科学家们认为炎症性肠病与身体的免疫功能息息相关。其中,NOD1NOD2两种蛋白在肠道的免疫反应里扮演了重要角色。作为一类蛋白受体,它们能够识别微生物分泌的代谢产物,从而唤起肠道的免疫反应,对抗感染。而一旦NOD1/2发生突变,功能失调,就会引起严重的免疫疾病和炎症反应。

先前,科学家们已经发现了NOD1NOD2蛋白上的诸多突变,并发现了它们与炎症性肠病之间的关联。然而,这些突变为何会致病,却一直没有得到详细的解答。

研究亮点

胞质中的NOD1和NOD2是抗细菌免疫的关键PRR,它们通过识别细菌胞壁成分肽聚糖来介导免疫应答信号途径活化,因而在先天性免疫系统中发挥重要作用。NOD1和NOD2结构相似,其N端含有一个或两个串联的CARD结构域,中间是一个NACHT结构域,C端含有一系列和配体结合的LRRs结构域 。一系列研究发现NOD1/2的寡聚化依赖质膜或内体膜上的定位,并且克罗恩疾病相关的 NOD2 SNP是缺失了C末端的NOD2突变体—NOD2.3020insC,仅定位于细胞质,失去识别MDP引发免疫应答反应的能力。由此说明NOD1和NOD2蛋白在在细胞质膜的定位对于其行使功能有重要意义。那么调控NOD1/2定位的机理是什么,这一过程又是怎样被调控的?其正确的定位有什么作用?

Dante Neculai教授团队采用新的蛋白互作质谱联用法(BioID),酰基生物素置换法(ABE)及荧光素酶报告系统,基因敲除鼠等手段,发现NOD1NOD2的棕榈酰化修饰是影响其亚细胞定位及正确免疫应答功能的关键因素,并鉴定了NOD1NOD2棕榈酰化的发生位点及相应的棕榈酰转移ZDHHC5ZDHHC5 主要定位于细胞质膜,NOD1/2 能够在此被棕榈酰化从而定位于质膜。另外,在沙门氏菌的侵袭下,ZDHHC5 能够被招募于含病原菌的内体膜, 从而吸引并修饰胞质内更多 NOD1/2,使其定位于内体膜。各种 SLC 家族的转运蛋白将病原菌细胞壁中的肽聚糖组分转运至细胞质中( MDP, DAP),棕榈酰化修饰的 NOD1NOD2 能够识别并诱发细胞内 NOD1/2 介导的免疫应答,从而促使入侵者被自噬降解及宿主细胞炎症因子的释放。

本研究不仅可在理论上丰富固有免疫系统的基础研究,更能为阐明相关疾病(如克罗恩病、炎症性肠病等)的致病机理及相应治疗药物的开发提供理论依据。“我们的发现指出了棕榈酰化修饰的潜在重要性。太多或太少,都会影响炎症反应,”本研究的通讯作者之一Gregory D. Fairn教授说道:“现在的问题在于,我们能否对这一过程进行微调,有朝一日为多种炎症性疾病带来治疗方案。”

该文章中用到的LDHA (M1007-7), β-actin  (M1210-2)来自华安生物,主要用于WB实验。

文献来源:https://science.sciencemag.org/content/366/6464/460/tab-pdf

返回