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12-2023

生物科学前沿及相关讯息分享——AD系列

发布时间:12/29/2023

1. 背景介绍

阿尔茨海默症(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,被世界卫生组织确认为全球公共卫生重点,至今缺乏有效的治疗方法。

AD分为散发性家族性两类。其中,散发性AD占绝大多数(约95%),通常在65岁以后发病,又称为迟发性AD。散发性AD不仅受环境因素的影响,也受遗传易感性基因的影响。家族性AD只占AD的少部分(约5%),通常在65岁以前发病,又称为早发性AD,其主要由遗传因素控制,包括编码淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和早老素1和2(PSEN1 / 2)的基因突变1

2.AD的研究进展

从1994年设立世界阿尔茨海默症日以来,到今年已是第三十个年头。近年来,全球科学家们对阿尔茨海默症的研究,在多个方向均有重大突破。

从结构方向上看,2018年,西湖大学施一公课题组在Nature上报导了人源γ-分泌酶与其底物Notch片段复合物的冷冻电镜结构(γ-分泌酶在阿尔茨海默症症的发生中扮演着重要角色),分辨率达到了2.7Å。该结构为进一步了解γ-分泌酶作用β-淀粉样前体蛋白的机制提供了重要的参考信息。值得一提的是,该论文成为了2018年度中国生命科学领域的重量级收官之作22022年,来自英国剑桥大学的研究团队通过提取来源于10名病人脑组织中的β淀粉样蛋白细丝,应用冷冻电镜技术,首次解析了来源于人脑组织的两种类型Aβ42蛋白纤维结构,相关研究成功发表在Science杂志上3

从免疫方向上看,2019年,来自德国University Hospital of Bonn的Michael Heneka研究组发现Tau蛋白也可以活化NLRP3炎症小体,而NLRP3炎症小体功能的缺失可以显著缓解Tau蛋白的高度磷酸化,这二者之间相互作用,从而影响阿尔茨海默症的致病进程。

2021年Greg Lemke团队在Nature Immunology期刊上发表文章,揭示了Mer和Axl在小胶质细胞识别和应对阿尔茨海默症相关Aβ淀粉样沉淀过程中起到的重要作用。2023年,厦门大学陈小芬教授和钟力副教授团队在Immunity上在线发表研究论文。该研究发现,小胶质细胞中的TREM2受体可以通过结合补体蛋白C1q进而抑制AD大脑中的补体激活和补体介导的突触丢失,为理解TREM2在AD中的保护作用提供了新机制见解

从神经方向上看,2020年,申勇团队提出了AD大脑中,GABA能系统功能异常打破了脑内的兴奋-抑制平衡,进而造成神经元退行性病变的新假说,为AD药物的开发提供了崭新的思路。2021年,陆军军医大学梅峰教授团队在Neuron在线发表研究论文。该论文采用细胞特异性荧光报告转基因小鼠,在APP/PS1(AD模型)小鼠大脑中,观察新生髓鞘和追踪已形成髓鞘,揭示了AD小鼠大脑独特的髓鞘动态变化;采用条件敲基因小鼠、行为学、电生理记录等方法,证明了促进髓鞘更新缓解AD小鼠的记忆能力降低和海马电生理异常。2023年,Nave团队利用慢性髓鞘损伤的模型,系统地揭示了其对AD重要病理,淀粉样蛋白沉积的推进作用。研究发现髓鞘的损伤很有可能从轴突肿胀引发的加快Aβ的产生,和小胶质细胞被分散注意力而减慢对Aβ的清除两方面,进一步打破脑内环境平衡并加快蛋白斑的产生。

从药物发现方向上看,军事医学研究院脑科学研究中心袁增强课题组发现,黄酮类化合物—芦丁(Rutin),可以特异地靶向大脑中的免疫细胞—小胶质细胞,改善小胶质细胞的能量代谢状态,同时提高小胶质细胞吞噬受体的表达,增强小胶质细胞对Aβ的清除,从而延缓AD的病理进程。中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组在Autophagy杂志上发表研究成果,阐明了核受体过氧化物酶体α激动剂吉非罗齐和匹立尼酸的抗阿尔茨海默症分子机制。中国科学院上海药物研究所耿美玉团队发现,新型AD治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改善认知障碍,达到治疗AD的效果4

03. AD早期诊断

根据阿尔茨海默症协会国际会议(AAIC)公布的最新AD诊断指南草案,AD生物标志物可分为三大类:

1)AD核心生物标志物:包括反映Aβ积聚的生物标志物Aβ42/40Tau病理生物标志物(p-Tau181、p-Tau217、p-Tau231、p-Tau -T205和MTBR-Tau)

2)在AD发病机制中很重要,但也涉及其他神经退行性疾病的非特异性生物标志物:包括神经元变性或损伤的生物标志物炎症/免疫生物标志物。前者包括神经轴索损伤标志物 NfL,神经元损伤标志物VILIP-1,突触前损伤标志物SNAP-25、SV2A和GAP-43,突触后损伤标志物Ng。后者包括星形胶质细胞活化标志物YKL-40和GFAP以及小胶质细胞活化标志物TREM2

3)非AD病理生物标志物:如α-synuclein种子扩增测定(αSyn-SAA)检验可以高度准确地诊断最常见的帕金森病,sPDGFR-β可能是毛细血管周细胞损伤的标志物5-8

04. AD的治疗药物

AD的治疗原则:

①尽早诊断,及时治疗,终身管理。

②现有的抗阿尔茨海默症药物虽不能逆转疾病,但是可以有效延缓病程进展。

③针对痴呆伴发的精神行为症状,非药物干预为首选,抗痴呆治疗是基本,必要时可使用精神药物,但应定期评估疗效和副作用,避免长期使用。

④对照料者的健康教育、心理支持及实际帮助,可改善阿尔茨海默症患者的生活质量。

目前,美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)已经批准了7个用于治疗阿尔茨海默症的药物。分别是:多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、美金刚与多奈哌齐合剂、Aducanumab和Lecanemab。Lecanemab是针对聚集可溶性原纤维和不溶性淀粉样蛋白的人源化lgG1单抗,对引起AD病理学改变的寡聚体和原纤维具有极强亲和力.它是20年来首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默症新药。无论是IIb期临床研究(研究201)和III期ClarityAD研究,均证实Lecanemab能减缓AD患者认知功能衰退。

PART.1改善认知的药物或益智药

这类药物应用的目的在于改善认知功能,延缓疾病进展。药理作用可分为作用于神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类,各类之间的作用又互有交叉。

1.作用于神经递质的药物胆碱酯酶抑制剂。胆碱能系统改变与AD的认知功能损害程度密切相关,即所谓的胆碱能假说。拟胆碱治疗目的是促进和维持残存的胆碱能神经元的功能。市面上常见药物包括多奈哌齐(通过竞争性和非竞争性抑制乙酰胆碱酯酶,从而提高神经元突触间隙的乙酰胆碱浓度。)、卡巴拉汀(能同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶)。

2.脑代谢赋活药物。此类药物的作用较多而复杂,主要是扩张脑血管,增加脑皮质细胞对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用,促进脑细胞的恢复,改善功能脑细胞,从而达到提高记忆力目的。

3.谷氨酸受体拮抗剂。作用于大脑中的谷氨酸-谷胺酰胺系统,为具有中等亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂。

PART.2针对精神行为症状的药物治疗

1.抗精神病药。抗精神病药有助控制病人的行为紊乱、激越、攻击性和幻觉与妄想。硫利达嗪的体位低血压和锥体外系副作用较氯丙嗪轻,对老年病人常见的焦虑、激越有帮助,是老年人常用的抗精神病药之一,但易引起心电图改变,宜监测ECG。氟哌啶醇对镇静和直立性低血压作用较轻,缺点是容易引起锥体外系反应。近年临床常用一些非典型抗精神病药,疗效较好。心血管及锥体外系副作用较少,适合老年病人。主要用于控制严重的幻觉、妄想和兴奋冲动症状。常用的药物包括利培酮、奥氮平、喹硫平等。

2.抗抑郁药。这类药物主要用于治疗抑郁、轻度激越和焦虑。近年来我国引进了一些新型抗抑郁药,如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)帕罗西汀(赛乐特)、氟西汀(优克,百优解);舍曲林(左洛复),曲唑酮、西酞普兰、米氮平。这类药的抗胆碱能和心血管副作用一般都比三环类轻。

3.抗焦虑药。AD患者如有焦虑、激越、失眠症状,可考虑用短效苯二氮卓类药,如阿普唑仑、奥沙西泮(去甲羟安定)、劳拉西泮(罗拉)和三唑仑(海乐神)9

05. AD的未来趋势

我国目前是世界上最大的痴呆人群,但与高患病率形成鲜明对比的是,社会大众对痴呆及其防治知识的知晓率还很低,因此就诊率、诊断率和治疗率非常低。一方面反映出我国患者对痴呆的认识度不够,另一方面也反映出医生对痴呆的重视程度不足。

目前,生物标志物在阿尔茨海默症的早期诊断中扮演关键角色,传统的诊断方法通常依赖于神经影像学检查,但这些方法在疾病早期可能无法准确检测到病变,而生物标志物可以提供更早期的诊断信息,帮助医生在疾病进展之前采取干预措施。新的生物标志物的开发,包括淀粉样蛋白和Tau PET,并因不同Tau物种、Aβ和其他神经退行性蛋白质的血浆生物标志物的进一步开发而加速发展。

此外,药物治疗的进展也将进一步推动阿尔茨海默症检测的发展,在未来,医生可以通过阿尔茨海默症筛查测试来判断患者病情,从而有针对性地进行用药,打通筛诊治全流程。

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